Nicotinamide-adenine-dinucleotide

Nicotinamide-adenine-dinucleotide
Structuurformule en molecuulmodel
▵ Structuurformule van geoxideerd NAD+
▵ Molecuulmodel van geoxideerd NAD+
Algemeen
Molecuulformule C21H27N7O14P2
IUPAC-naam Nicotinamide-adenine-dinucleotide
Andere namen onder andere: [1]
  • Difosfopyridine-nucleotide (DPN+),
  • Co-enzym I,
  • Codehydrase I,
  • Cozymase 1
Molmassa 663.43 g/mol
CAS-nummer 53-84-9
PubChem 925
Wikidata Q12499775
Waarschuwingen en veiligheidsmaatregelen
Hygroscopisch? Ja
Fysische eigenschappen
Aggregatietoestand vast
Kleur wit
Smeltpunt 160 °C
Tenzij anders vermeld zijn standaardomstandigheden gebruikt (298,15 K of 25 °C, 1 bar).
Portaal  Portaalicoon   Scheikunde

Nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD) is een co-enzym dat in de cellen van alle organismen functioneert als biochemische elektronendrager. Het is een groot organisch molecuul dat met behulp van een enzym een bepaalde chemische reactie kan laten verlopen. NAD kan in twee vormen bestaan: als oxidator en als reductor. In de eerste toestand, die wordt aangeduid als NAD+, kan NAD elektronen opnemen. In de tweede vorm kan het elektronen afstaan; deze toestand wordt aangeduid als NADH.

NAD is van belang bij diverse stofwisselingsprocessen. Op moleculair niveau is de stofwisseling van een organisme te beschouwen als een aaneenschakeling van redoxreacties: voortdurende omzettingen van chemische energie. NAD vervult in deze reacties een hoofdrol als elektronendrager, in bijzonder bij de energieproductie van de cel. NAD+ neemt daarbij elektronen op uit voedingsstoffen zoals suikers en vetzuren. Het NADH dat zo ontstaat geeft vervolgens de elektronen af in diverse cellulaire processen die het organisme in leven houden.

In de meeste organismen wordt NAD de novo gevormd uit de aminozuren tryptofaan en asparaginezuur. Er bestaan ook syntheseroutes waarbij andere stoffen worden gebruikt, zoals het in voeding aanwezige nicotinezuur. Het op peil houden van de cellulaire NAD-concentraties is volgens huidige inzichten een bepalende factor in het tegengaan van veroudering.[2][3]

NAD wordt vaak in een adem genoemd met NADP, voluit nicotinamide-adenine-dinucleotidefosfaat. NADP wordt uit NAD gevormd door toevoeging van een fosfaatgroep aan een van de ribosen. De biologische functies van NADP zijn zeer vergelijkbaar met die van NAD. NADP wordt echter gebruikt als co-enzym bij fotosynthese en enkele assimilatiereacties, terwijl NAD voornamelijk een rol speelt bij celademhaling. NAD en NADP functioneren in meer dan 400 enzymatische reacties en komen voor in alle vormen van leven.

Biochemie

Structuur en reactie

Nicotinamide-adenine-dinucleotide is, zoals alle dinucleotiden, opgebouwd uit twee nucleotiden die met elkaar verbonden zijn door een fosforbrug: een covalente binding tussen de twee fosfaatgroepen. Beide nucleotiden bevatten een ribose waaraan op de 1'-positie een nucleobase is gehecht. De ene nucleobase van NAD is een nicotinamide, de andere een adenine.[a] Het nicotinamine-deel kan in twee oriëntaties aan de 1'-positie gebonden zijn. Dit maakt dat NAD+ in twee mogelijke diastereomeren (spiegelbeeldisomeren) kan voorkomen. Alleen de β-nicotinamide-diastereomeer van NAD+ is fysiologisch actief.

De halfreacties van NAD. NAD+ kenmerkt zich door een positief geladen stikstofatoom in de pyridine-ring.[b] NADH bevat een extra waterstofatoom aan deze ring.

Tijdens stofwisselingsprocessen neemt NAD+ twee elektronen op en geeft deze door aan een ander molecuul.[6] De opname van twee elektronen gaat – zoals in veel organische redoxreacties – samen met de opname van twee waterstofionen (H+), zodat NADH wordt gevormd. In deze reactie, samengevat in onderstaande vergelijking, worden de twee waterstofionen aan de reactant onttrokken in de vorm van een hydride-ion (H–) en een proton (H+). Het proton komt vrij in de oplossing, het hydride-ion wordt overgedragen aan de nicotinamine-ring. De reactant RH2 wordt geoxideerd tot R en NAD wordt gereduceerd tot NADH.

RH 2 + NAD + ⟶ NADH + H + + R {\displaystyle {\ce {RH2 + NAD+ -> NADH + H+ + R}}}

De elektronen die in deze reactie worden uitgewisseld, worden overgedragen naar verschillende delen van de nicotinamine-ring. Een van de elektronen gaat naar het positief geladen stikstofatoom, het andere gaat naar het koolstofatoom op de 4’-positie (tegenover de stikstof), zodat daar een dubbele binding openbreekt. Het standaardelektrodepotentiaal van het NAD-redoxpaar is –0,320 volt,[7] wat het een sterk reducerend vermogen geeft.[c] De reactie is onder fysiologische omstandigheden eenvoudig omkeerbaar: NADH oxideert vlot tot NAD+. Dit betekent dat het co-enzym continu kan circuleren tussen de vormen NAD+ en NADH zonder dat het in een reactie wordt verbruikt.[8]

Fysische eigenschappen

Verschillen in absorptiespectra tussen het geoxideerde NAD+ en gereduceerde NADH

NAD is een amorfe stof die in poedervorm voorkomt en over het algemeen een witachtig uiterlijk heeft. De stof is hygroscopisch en is zeer goed oplosbaar in water.[9] Vast NAD is stabiel wanneer het droog en donker wordt opgeslagen. Oplossingen van NAD in water zijn enkele dagen stabiel bij 4° C en bij neutrale pH, maar NAD ontbindt gestaag wanneer het wordt opgeslagen in zure buffers. Ontbonden NAD kan worden gebruikt als enzymremmer.[10]

Zowel NAD+ als NADH absorberen ultraviolet licht door de aanwezigheid van adenine. De piekabsorptie van NAD+ ligt bij een golflengte van 259 nanometer, met een bijbehorende extinctiecoëfficiënt van 16.900 M–1 cm–1. NADH absorbeert ook hogere golflengtes: de tweede piek bevindt zich rond de 339 nanometer. De extinctiecoëfficiënt van NADH bedraagt 6.220.[11] Het verschil in absorptie tussen de geoxideerde en gereduceerde vorm van NAD wordt vaak benut tijdens enzymassays.[d]

NAD+ en NADH verschillen ook in fluorescentie. Opgelost NADH heeft een emissiepiek van 460 nm met een fluorescentietijd van 0,4 nanoseconden. De geoxideerde vorm vertoont geen fluorescentie.[12] De mate van fluorescentie verandert wanneer NAD bindt aan eiwitten. Deze veranderingen kunnen bijvoorbeeld gebruikt worden voor het meten van de dissociatieconstante, een belangrijke parameter in de enzymkinetiek.[12][13] Daarnaast worden de veranderingen gebruikt om de stofwisselingsactiviteit van levende cellen te bepalen met behulp van fluorescentiemicroscopie.

Synthese

Synthese uit aminozuren

Een aantal stofwisselingsroutes waarin NAD wordt gevormd en gebruikt wordt voor verdere omzetting. Dergelijke routes komen voor in gewervelden. De afkortingen worden verklaard in naast- en onderstaande tekst.

De meeste organismen kunnen NAD synthetiseren uit eenvoudige verbindingen.[6] Hoe de stofwisselingsroutes precies in elkaar zitten verschilt, maar een algemeen kenmerk is de vorming van de NAD-precursor chinolinezuur (QA). Chinolinezuur wordt in dieren en bepaalde bacteriën gevormd uit het aminozuur tryptofaan (Trp),[14] in planten en veel micro-organismen uit asparaginezuur.[15] Het gevormde chinolinezuur wordt vervolgens omgezet in nicotinezuur-mononucleotide (NaMN) door overdracht van een fosforibose. Toevoeging van adenylaat aan dit molecuul leidt tot de vorming van een dinucleotide, waarvan de ene nucleotide adenine en de andere nicotinezuur draagt, afgekort NaAD. Ten slotte wordt het nicotinezuur in NaAD geamideerd tot nicotinamide (Nam), zodat het functionele NAD ontstaat.[6]

NAD kan op zijn beurt ook worden omgezet in nieuwe verbindingen. NADP, een assimilerend co-enzym dat sterk lijkt op NAD, ontstaat door fosforylering (koppeling van een fosfaatgroep) van NAD door het enzym NAD+-kinase. Bij de meeste organismen is de fosfaatgroep afkomstig van het energiedragermolecuul ATP. Sommige bacteriën zoals Mycobacterium tuberculosis en de thermofiele archaeon Pyrococcus horikoshii gebruiken anorganisch polyfosfaat uit hun omgeving als fosfaatbron hiervoor.[16][17]

Synthese uit salvage

Meer informatie: Salvage van nucleotiden

Sommige cellen zijn niet in staat om NAD de novo te synthetiseren uit aminozuren. Om toch aan het co-enzym te komen, ondergaan verbindingen die in structuur overeenkomen met NAD – bijvoorbeeld verbindingen met een pyridine-ring – een zogenaamde salvage-route. In zoogdieren wordt bijna alle NAD+ in het lichaam via een salvage-route gerecycled uit het vitamine nicotinezuur (Na). Ook nicotinamide (Nam) en nicotinamideriboside (NR) kunnen dienen als precursor voor NAD+.[6] De dagelijkse behoefte aan nicotinezuur voor biosynthese van NAD+ is minder dan 20 mg.[18] Doordat vitamine B3 in het lichaam snel wordt omgezet in het co-enzym, wordt dit vitamine ook wel gezien als het 'NAD-supplement'.[19]

De enzymen die betrokken zijn bij nucleotiden-salvage concentreren zich rond de celkern, omdat rond en binnen de celkern veel reacties plaatsvinden waarin NAD+ wordt gebruikt.[20] Er zijn enkele onderzoeken die uitwijzen dat cellen van zoogdieren NAD+ kunnen opnemen uit het extracellulair milieu, en dat zowel nicotinamide als nicotinamideriboside geresorbeerd worden via de darmen.[21] Een actieve nucleotidenstofwisseling is bevordelijk voor een gezonde synthese van NAD+.[22]

In salvage-pathways fungeren onderstaande vitaminen als precursor van NAD+
De drie NAD-precursors nicotinezuur, nicotinamide en nicotinamideriboside

Ondanks dat het menselijk lichaam zelfstandig NAD+ uit aminozuren kan vormen, zijn salvage-pathways de belangrijkste manier van NAD-synthese: een tekort aan vitamine B3 kan leiden tot de vitaminedeficiëntieziekte pellagra, een ziekte die in veel ontwikkelingslanden nog niet is uitgebannen.[23] Doordat er een voortdurend verbruik van het co-enzym is in reacties zoals posttranslationele modificatie,[e] is er in alle lichaamscellen een aanhoudende behoefte aan NAD.[14]

De salvage-pathways die in zoogdieren voorkomen verschillen van die in micro-organismen (bacteriën en eencellige schimmels).[24] Sommige ziekteverwekkende micro-organismen, zoals de gist Candida glabrata en de bacterie Haemophilus influenzae zijn niet in staat zelf NAD+ te synthetiseren, maar beschikken wel over salvage-pathways. Zij zijn geheel afhankelijk van een externe aanvoer van NAD+ of de directe precursors ervan.[25][26] Bij de intracellulaire pathogeen Chlamydia trachomatis zijn ook de salvage-pathways afwezig: de co-enzymen worden onttrokken aan de gastheercel.[27]

Fysiologische concentratie

De totale concentratie NAD, dus van NAD+ en NADH tezamen, varieert in lichaamscellen van ongeveer 0,001 tot 1 mM.[28] Van al het intracellulaire NAD is maar een klein deel vrij in oplossing; het meeste (tot wel 80%) is gebonden aan eiwitten.[29] De concentratie vrij NAD wordt bij dieren geschat op 0,3 mM.[30][31] Bij micro-organismen zoals gisten wordt de concentratie geschat op 1,0 tot 2,0 mM.[32]

De verhouding tussen de geoxideerde en gereduceerde vorm van nicotamine-adenine-dinucleotide wordt de NAD+/NADH-ratio genoemd. Deze ratio geeft onder meer de redoxtoestand van een cel aan: een maat voor de stofwisselingsactiviteit van een cel op een bepaald moment.[33] De effecten van een bepaalde NAD+/NADH-ratio zijn complex: de ratio bepaalt de activiteit van enzymen (zoals pyruvaatdehydrogenase) die op hun beurt andere processen in de cel beïnvloeden. In gezond zoogdierweefsel is de verhouding vrij NAD+/NADH binnen het cytoplasma ongeveer 700:1.[34][35] Er is dus een sterke bevordering richting oxidatieve reacties. De verhouding van de totale hoeveelheid (inclusief gebonden) NAD+ en NADH is echter veel kleiner dan 700; deze wordt geschat op 3–10.[36]

Functies

NAD gebonden aan het actieve centrum van het enzym α-glucosidase. Dit enzym zet maltose om in glucose en maakt daarbij gebruik van NAD als reducerende cofactor.

Nicotinamide-adenine-dinucleotide speelt een essentiële rol in verschillende processen van de stofwisseling. Het functioneert als co-enzym in honderden redoxreacties, als donor van ADP-ribosegroepen in ADP-ribosyleringsreacties, als directe precursor van het boodschappermolecuul cyclisch ADP-ribose en als een substraat voor DNA-ligasen en sirtuïnen die NAD+ gebruiken om acetylgroepen te verwijderen uit eiwitten. Naast deze metabole functies is NAD ook betrokken bij extracellulaire processen.[37]

Binding aan oxidoreductasen

De voornaamste functie van NAD+ is de overdracht van elektronen tijdens enzymatische reacties. Dergelijke reacties worden gekatalyseerd door de zogenoemde oxidoreductasen.[f] Tijdens een reactie gaan NAD en het substraat een binding aan met het enzym. Vervolgens vindt een redoxreactie tussen de twee moleculen plaats. De formele, volledige naam van een oxidoreductase bevat de namen van beide substraten: het molecuul dat elektronen verliest en het molecuul dat elektronen opneemt. Een voorbeeld is NADH—ubichinon-oxidoreductase. Dit enzym katalyseert de oxidatie van NADH en de reductie van ubichinon.

Er zijn veel families van enzymen die NAD+ of NADH kunnen binden. De meeste van deze families kenmerken zich door een structuurmotief genaamd de Rossmann-vouwing.[38] Dit motief is vernoemd naar Michael Rossmann, die in 1970 ontdekte dat deze vouwingsstructuur (bestaande uit afwisselende bèta-platen en alfa-helices) veel voorkomt in nucleotide-bindende eiwitten.[39] Niet alle NAD-bindende eiwitten hebben een Rossmann-vouwing, een voorbeeld is het aminozuur-afbrekende enzym genaamd 2CWH dat voorkomt in Pseudomonas syringae.[40]

In deze structuur is de helft van NAD+ weergegeven (groep R vertegenwoordigt de rest van het molecuul). Met een pijl is het accepterende C4-atoom aangegeven.

Wanneer NAD zich bindt aan het actieve centrum van een oxidoreductase, wordt de nicotinamide-ring zo gepositioneerd dat het een waterstofion van het substraat kan opnemen. Het vierde koolstofatoom (C4) van de ring neemt het waterstofion op, en dit kan vanuit twee oriëntaties. De koolstofatomen van de nicotinamide-ring liggen in een tweedimensionaal vlak. De hydride-donor kan zodoende "vóór" of "achter" dit vlak gepositioneerd zijn. Oxidoreductasen van klasse A dragen het hydride-ion over van voren; enzymen van klasse B van achteren.[g]

Het C4-atoom dat het waterstofion accepteert is prochiraal, wat inhoudt dat NAD een chiraal molecuul kan worden (afhankelijk van welk element eraan zal binden). Prochiraliteit wordt gebruikt in enzymkinetisch onderzoek. Het te onderzoeken enzym wordt gemengd met een substraat dat deuterium (een isotoop van waterstof) bevat, zodat het enzym tijdens de reductie van NAD+ deuterium overdraagt in plaats van waterstof. Bij een dergelijk experiment ontstaan één of twee stereo-isomeren van NADH.[41]

Verreweg de meeste oxidoreductasen vertonen een hoge mate van specificiteit voor ofwel NAD+, ofwel NADP+, ondanks dat de co-enzymen op vergelijkbare wijzen aan het actieve centrum binden.[42] Deze specificiteit komt voort uit de subtiele verschillen in structuur van het actieve centrum, en heeft tot gevolg dat de co-enzymen functioneren bij totaal verschillende cellulaire processen. In het actieve centrum van NADP-afhankelijke enzymen wordt een ionaire binding gevormd tussen een basisch aminozuur en de zure fosfaatgroep van het NADP+. In NAD-afhankelijke enzymen is geen sprake van zo'n basisch aminozuur, waardoor binding met NADP niet mogelijk is. Dit is echter een algemene regel die niet altijd opgaat. Van sommige enzymen, zoals glucose-6-fosfaatdehydrogenase en aldosereductase, is aangetoond dat in bepaalde gevallen beide co-enzymen gebruikt worden.[43]

Redoxmetabolisme

Meer informatie: Celademhaling
Een overzicht van de energiestofwisseling. NAD+ en NADH verbinden de citroenzuurcyclus en oxidatieve fosforylering; ze staan in het centrum van het metabolisme van alle organismen die zuurstof gebruiken.

NAD-bindende enzymen spelen een rol in alle delen van de stofwisseling, maar zijn vooral van belang bij de reacties waarbij energie wordt verkregen uit voedingsstoffen. In deze reacties worden energierijke verbindingen, zoals glucose en vetzuren, geoxideerd: ze staan hun elektronen af en geven daarmee energie vrij die het organisme nodig heeft om in leven te blijven. De energie wordt opgeslagen en overgedragen door middel van de omzetting van NAD+ in NADH, en vindt plaats in onder meer glycolyse, bèta-oxidatie en de citroenzuurcyclus. In eukaryoten wordt het NADH dat in het cytoplasma gevormd is, door een shuttlesysteem overgebracht naar het mitochondrion.[44] Na passage van het membraan wordt het mitochondriale NADH geoxideerd door de elektronentransportketen, dat protonen over het membraan transporteert en daarmee ATP genereert (oxidatieve fosforylering).[45]

NADH wordt naast bovenbeschreven katabolische reacties ook gebruikt in de gluconeogenese: de vorming van glucose uit eiwitten en vetten.[46] In zekere mate is NADH dus ook betrokken bij de vorming van energierijke verbindingen, in plaats van enkel de afbraak ervan. Dit is een probleem voor nitrificerende bacteriën zoals Nitrobacter, die van voedingsstoffen leven waaruit kleine hoeveelheden energie kunnen worden verkregen. Nitrobacter oxideert nitriet tot nitraat en maakt daarbij net genoeg energie vrij om een protonengradiënt aan te leggen en ATP te genereren, maar niet genoeg om ook NADH te produceren, waardoor de gluconeogenese onvoldoende op gang komt.[47] Om toch in leven te blijven, gebruiken deze bacteriën een enzym dat de elektronentransportketen in omgekeerde richting laat verlopen, zodat het benodigde NADH wordt gevormd.[48]

Extracellulaire werking

Sinds de jaren 2000 is er aandacht gekomen voor het feit dat NAD ook functioneert als extracellulair signaalmolecuul.[37][49] In het verleden ging men ervan uit dat co-enzymen niet getransporteerd konden worden over de membranen van cellen. Er is echter vastgesteld dat NAD+ in kleine hoeveelheden vrijkomt uit de zenuwcellen in bloedvaten,[50] de urineblaas[51] en de dikke darm,[52] en daarnaast ook uit neurosecretoire cellen en synaptosomen in de hersenen.[53] Door deze relatie met het zenuwstelsel veronderstelt men dat NAD+ een neurotransmitter is die een inhiberende werking heeft op het glad spierweefsel van bepaalde organen.[54] In planten is het vrijkomen van NAD uit cellen in verband gebracht met het vegetatieve afweersysteem.[55]

Overige functies

Het co-enzym NAD wordt buiten zijn rol als redoxmolecuul ook verbruikt in bepaalde metabole reactieketens. Een algemene stap in deze reactieketens is de splitsing van NAD in nicotinezuur en ADP-ribose.[h] De enzymen die deze splitsing katalyseren worden ADP-ribosyltransferases genoemd. Het ontstane ADP-ribose vervult in de cel een aantal belangrijke functies.

Sommige nieuw gesynthetiseerde eiwitten hebben een ADP-ribose nodig om goed te functioneren. De koppeling van een ADP-ribose aan dergelijke eiwitten is een posttranslationele modificatie en wordt ADP-ribosylering genoemd.[56] In een ADP-ribosylering wordt ofwel een enkele ADP-ribose overgedragen (mono-ADP-ribosylering), ofwel een keten van meerdere ADP-ribosen aan het doeleiwit gehecht (poly-ADP-ribosylering). Mono-ADP-ribosylering is het werkingsmechanisme achter bepaalde bacteriële toxines: koppeling van ADP-ribose leidt vaak tot inactivering van het eiwit.[57] Poly-ADP-ribosylering is van belang bij DNA-reparatie, genregulatie, sturing van apoptose en het onderhoud van telomeren.[58]

Structuur van cyclisch ADP-ribose

Cyclisch ADP-ribose

Een andere functie van NAD in celcommunicatie is zijn rol in de vorming van het boodschappermolecuul cyclisch ADP-ribose. Cyclisch ADP-ribose wordt gevormd uit NAD onder invloed van het enzym ADP-ribosylcyclase.[i] Cyclisch ADP-ribose fungeert als second messenger (boodschappermolecuul) in calciumsignaaltransductie: na binding van een signaalmolecuul aan de buitenzijde van de cel zorgt cyclisch ADP-ribose ervoor dat binnen de cel calciumionen vrijkomen uit het endoplasmatisch reticulum, wat leidt tot een biologische respons. Het cyclisch ADP-ribose doet dit door te binden aan een klasse van calciumkanalen genaamd ryanodinereceptoren.[60] Na binding springen zij open.

Sirtuïnen en ligasen

NAD+ wordt verbruikt door de enzymfamilie van de sirtuïnen.[61] Dit zijn enzymen die acetylgroepen uit eiwitten verwijderen en deze overdragen op het ADP-ribosedeel van NAD+; het co-enzym wordt dus gesplitst tot nicotinamide en O-acetyl-ADP-ribose. Sirtuïnen zijn hoofdzakelijk betrokken bij de regulatie van transcriptie door deacetylering van histonen. Histonen zijn eiwitten waaromheen het DNA is opgerold. Sirtuïnen kunnen het opgerolde DNA lokaal opvouwen zodat genen minder tot expressie worden gebracht.[62] Ook andere eiwitten kunnen door deze enzymen worden gedeacetyleerd. Sirtuïnen zijn in de belangstelling gekomen vanwege hun rol in de regulering van veroudering.[63]

Andere enzymen die NAD verbruiken zijn de bacteriële DNA-ligasen. Een ligase kan de uiteinden van twee DNA-ketens aan elkaar hechten. In bacteriën gebruiken ligasen daar het energierijke molecuul adenosinemonofosfaat voor. Het adenosinemonofosfaat wordt uit NAD+ gesplitst. De energie die daarbij vrijkomt wordt gebruikt om de ene DNA-streng te verbinden met de andere. Het ligase-enzym in eukaryoten (planten, dieren en schimmels) gebruikt hiervoor geen NAD, maar ATP.[64]

In 2017 werd aangetoond dat NAD is betrokken bij de nog grotendeels onbekende processen die veroudering en levensduur beïnvloeden.[65] Het onderzoek wees uit dat de afname in DNA-reparatie – die zich tijdens veroudering voordoet – verband houdt met een afname in NAD-concentraties binnen lichaamscellen. Een verandering in interacties tussen twee NAD-afhankelijke eiwitten, DBC1 en PARP1 genaamd, zouden een bepalende factor zijn in het verouderingsproces (door hun rol in DNA-reparatie). Het bijstellen van NAD+ kan op deze manier niet alleen veroudering tegengaan, maar ook bescherming bieden tegen het ontstaan van kanker, en tegen de schadelijke effecten van straling.[65]

Onderzoek

Farmacologie

Sinds de late twintigste eeuw is het co-enzym NAD vanuit farmacologisch oogpunt een belangrijk onderzoeksthema. Bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen wordt NAD+ vanuit drie benaderingen onderzocht: als directe doelwitstof, als referentiemolecuul (leidverbinding) bij het ontwerpen van enzymremmers van NAD-afhankelijke enzymen, en bij inhibitie van de biosynthese van NAD in antibiotica.[66]

Omdat er veel oxidoreductasen bestaan die NAD+ gebruiken, wordt algemeen aangenomen dat enzymremmers die in structuur overeenkomen met NAD niet op één specifiek enzym inwerken, zoals gewenst. Er zijn echter een paar uitzonderingen ontdekt. Enzymremmers die gebaseerd zijn op mycofenolzuur inhiberen IMP-dehydrogenase aan de NAD+-bindingsplaats. Omdat IMP-dehydrogenase een belangrijke rol speelt in nucleotidenstofwisseling, kunnen deze enzymremmers gebruikt worden in de behandeling van kanker, de bestrijding van virussen en als immuunsuppressivum.[67]

Er zijn ook geneesmiddelen die de stofwisseling van NAD juist bevorderen. Met name de sirtuïnen zijn in de belangstelling gekomen vanwege hun levensverlengende werking. Moleculen als resveratrol verhogen de activiteit van sirtuïnen en hebben daarmee het vermogen om veroudering te vertragen in zowel ongewervelde als gewervelde modelorganismen.[68] In een onderzoek uit 2013 werd vastgesteld dat NAD de eiwitlokalisatie tussen de celkern en het mitochondrium verbetert, wat eveneens de gezondheid ten goede komt.[69] Hoewel er veel klinisch onderzoek is gedaan naar de gezondheidseffecten van NAD-suppletie, zijn er nog geen grote remediërende effecten vastgesteld.[70]

Antibiotica

NAD+ is een directe doelwitstof van het antibioticum isoniazide, dat gebruikt wordt bij de behandeling van tuberculose, een infectieziekte van de bacterie Mycobacterium tuberculosis. Isoniazide is een prodrug dat pas actief wordt nadat het de tuberculosebacterie binnengaat. Het enzym peroxidase in deze bacteriën oxideert het medicijn tot een vrije radicaal. De isozianide-radicalen reageren met NADH en produceren daarbij zeer krachtige enzymremmers die de stofwisseling van de ziekteverwekker blokkeren.[71]

De bacteriële biosyntheseroutes van NAD verschillen van die in mensen en dieren. Ook dit is een belangrijk aangrijpingspunt voor de ontwikkeling van nieuwe antibiotica.[72] Een goed voorbeeld van een enzym dat voorkomt in bacteriën en schimmels maar afwezig is in mensen is nicotinamidase. Dit enzym, dat nicotinamide omzet in nicotinezuur, is essentieel voor de vorming van NAD en wordt daarom gezien als target voor nieuwe geneesmiddelen.[24]

Geschiedenis

Hans von Euler-Chelpin, medeontdekker van NAD

Het co-enzym NAD werd voor het eerst beschreven in 1906 door de Britse biochemici Arthur Harden en William John Young.[73] Zij ontdekten dat het toevoegen van een gekookt, gefilterd gistextract aan ongekookt gistextract zorgde voor een grote toename in alcoholische fermentatie. Het bestanddeel in het gekookte extract dat hiervoor verantwoordelijk was, noemde ze het coferment. Na een langdurig en complex zuiveringsproces slaagde Hans von Euler-Chelpin erin om de nog onbekende stof te identificeren als een nucleotide-suikerfosfaat.[74] In 1936 toonde Otto Heinrich Warburg aan dat die stof betrokken was in redoxreacties en dat de nicotinamide-ring van het molecuul waterstofionen opneemt en afstaat.[75]

De precursors en biosyntheseroutes van NAD werden in beginnende mate ontdekt rond de jaren veertig. Conrad Elvehjem signaleerde in 1939 het belang van nicotinezuur en leverde sterk bewijs voor het feit dat dit vitamine gebruikt wordt om NAD te produceren.[76] Enkele jaren later publiceerde Arthur Kornberg een onderzoek waarin hij voor het eerst een enzym binnen de stofwisselingsroute identificeerde.[77] Pas in 1949 werd duidelijk dat NADH de verbindinde factor was tussen de citroenzuurcyclus en de oxidatieve fosforylering, en dus een centrale rol vervult in de celademhaling. De biochemici Jack Preiss en Philip Handler maakten in 1959 bekend dat zij alle tussenproducten en enzymen binnen de biosyntheseroute hadden ontdekt.[78][79] De salvage-pathway van NAD is sindsdien ook bekend komen te staan onder de naam ‘Preiss-Handler-pathway’.

Zie ook

Noten

  1. ↑ NAD heeft veel weg van een bouwsteen van het nucleïnezuur RNA. De rol van RNA-bouwstenen in zowel stofwisseling als opslag van genetische informatie zou kunnen zijn ontstaan tijdens de RNA-wereld; een eerste stap in het ontstaan van het leven.[4]
  2. ↑ NAD+ wordt genoteerd met een plus-teken in superscript om de formele lading op een van de stikstofatomen aan te geven. Het is echter een enkelvoudig geladen anion bij fysiologische pH. Bovendien is NADH een dubbel geladen anion (vanwege de twee fosfaatgroepen).[5]
  3. ↑ Het zeer lage elektrodepotentiaal van NAD wil zeggen dat de stof graag zijn elektronen afstaat aan andere moleculen; er komt een relatief grote hoeveelheid energie vrij bij zijn oxidatie.
  4. ↑ De omzetting van NAD+ in NADH (een maat de enzymactiviteit) kan gevolgd worden met behulp van uv-spectroscopie. Men meet in dit geval de uv-absorptie bij 340 nm met behulp van een spectrofotometer.[11]
  5. ↑ In redoxreacties gaat NAD slechts van zijn gereduceerde vorm over in zijn geoxideerde vorm, en vice versa. De netto hoeveelheid NAD in de cel verandert daarbij niet.[6] NAD wordt ook verbruikt in bepaalde processen, zie daarvoor kopje Overige functies.
  6. ↑ Deze enzymen worden ook wel dehydrogenasen of kortweg reductasen genoemd. De naam ‘dehydrogenase’ slaat op het feit dat het co-enzym een gebonden waterstof afstaat: NADH wordt NAD+.
  7. ↑ Ter verduidelijking: beschouw de nicotinamide-ring als liggende in het vlak van een bladzijde. Een klasse A-enzym draagt het waterstofion over van "voren" (boven de bladzijde); klasse B van "achteren" (onder de bladzijde).[41]
  8. ↑ Een ADP-ribose bestaat dus uit het alles van het NAD-molecuul behalve de nicotinamine-ring: uit de adeninegroep, de twee ribosen en de twee fosfaatgroepen.
  9. ↑ Dit gebeurt door afsplitsing van nicotinezuur en ringsluiting tussen de vrijgekomen ribosegroep en adenine.[59]

Bronnen

  1. ↑ (en) National Center for Biotechnology Information. PubChem Database. CID=925, 29-05-2019.
  2. ↑ (en) Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. (2018). NAD metabolism: Implications in aging and longevity. Ageing Research Reviews 47: 1-17. PMID 29883761. DOI: 10.1016/j.arr.2018.05.006.
  3. ↑ (en) Aman Y, Qui Y, Tao J, Fang, E. (2018). Therapeutic potential of boosting NAD+ in aging and age-related diseases. Translational Medicine of Aging 2: 30-37. DOI: 10.1016/j.tma.2018.08.003.
  4. ↑ (en) Armenta-Medina D, Segovia L, Perez-Rueda E (2014). Comparative genomics of nucleotide metabolism: a tour to the past of the three cellular domains of life. BMC Genomics 15 (1): 800. PMID 25230797. DOI: 10.1186/1471-2164-15-800. Vrije toegang
  5. ↑ (en) Carl Bernofsky & Soo-Young C. Wanda (1982). Formation of Reduced Nicotinamide Adenine Dinucleotide Peroxide. The Journal Of Biological Chemistry 257 (12): 6809-6817. PMID 7045095. Vrije toegang
  6. ↑ a b c d e (en) Belenky P, Bogan KL, Brenner C (2007). NAD+ metabolism in health and disease. Trends Biochem. Sci. 32 (1): 12–9. PMID 17161604. DOI: 10.1016/j.tibs.2006.11.006. Vrije toegang
  7. ↑ (en) Unden G, Bongaerts J (1997). Alternative respiratory pathways of Escherichia coli: energetics and transcriptional regulation in response to electron acceptors. Biochim. Biophys. Acta 1320 (3): 217–34. PMID 9230919. DOI: 10.1016/S0005-2728(97)00034-0.
  8. ↑ (en) Pollak N, Dölle C, Ziegler M (2007). The power to reduce: pyridine nucleotides – small molecules with a multitude of functions. Biochem. J. 402 (2): 205–18. PMID 17295611. DOI: 10.1042/BJ20061638.
  9. ↑ (en) Windholz, Martha (1983). The Merck Index: an encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals, 10th. Merck, Rahway NJ, US, 909. ISBN 978-0-911910-27-8.
  10. ↑ (en) Biellmann JF, Lapinte C, et al. (1979). Structure of lactate dehydrogenase inhibitor generated from coenzyme. Biochemistry 18 (7): 1212–7. PMID 218616. DOI: 10.1021/bi00574a015.
  11. ↑ a b Dawson, R. Ben (1985). Data for biochemical research, 3rd. Clarendon Press, Oxford, p. 122. ISBN 978-0-19-855358-8.
  12. ↑ a b (en) Lakowicz JR, Szmacinski H, Nowaczyk K, Johnson ML (1992). Fluorescence lifetime imaging of free and protein-bound NADH. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (4): 1271–5. PMID 1741380. DOI: 10.1073/pnas.89.4.1271. Vrije toegang
  13. ↑ (en) Jameson DM, Thomas V, Zhou DM (1989). Time-resolved fluorescence studies on NADH bound to mitochondrial malate dehydrogenase. Biochim. Biophys. Acta 994 (2): 187–90. PMID 2910350. DOI: 10.1016/0167-4838(89)90159-3.
  14. ↑ a b (en) Foster JW, Moat AG (1980). Nicotinamide adenine dinucleotide biosynthesis and pyridine nucleotide cycle metabolism in microbial systems. Microbiol. Rev. 44 (1): 83–105. PMID 6997723. Vrije toegang
  15. ↑ (en) Katoh A, Uenohara K, Akita M, Hashimoto T (2006). Early Steps in the Biosynthesis of NAD in Arabidopsis Start with Aspartate and Occur in the Plastid. Plant Physiol. 141 (3): 851–7. PMID 16698895. DOI: 10.1104/pp.106.081091. Vrije toegang
  16. ↑ (en) Sakuraba H, Kawakami R, Ohshima T (2005). First Archaeal Inorganic Polyphosphate/ATP-Dependent NAD Kinase, from Hyperthermophilic Archaeon Pyrococcus horikoshii: Cloning, Expression, and Characterization. Appl. Environ. Microbiol. 71 (8): 4352–8. PMID 16085824. DOI: 10.1128/AEM.71.8.4352-4358.2005.
  17. ↑ (en) Raffaelli N, Finaurini L, Mazzola F, et al. (2004). Characterization of Mycobacterium tuberculosis NAD kinase: functional analysis of the full-length enzyme by site-directed mutagenesis. Biochemistry 43 (23): 7610–7. PMID 15182203. DOI: 10.1021/bi049650w.
  18. ↑ (en) Cantó C, Menzies K & Auwerx J (2015). NAD+ metabolism and the control of energy homeostasis - a balancing act between mitochondria and the nucleus. Cell metab. 22 (1): 31-53. DOI: 10.1016/j.cmet.2015.05.023. Vrije toegang
  19. ↑ (en) Ruma Banerjee (2007). Redox Biochemistry. John Wiley & Sons, 39–40. ISBN 9780471786245.
  20. ↑ (en) Anderson RM, Bitterman KJ, Wood JG, Medvedik O, et al. (2002). Manipulation of a nuclear NAD+ salvage pathway delays aging without altering steady-state NAD+ levels. J. Biol. Chem. 277 (21): 18881–90. PMID 11884393. DOI: 10.1074/jbc.M111773200.
  21. ↑ (en) Trammell SA, Schmidt MS, Weidemann BJ, et al. (2016). Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nature Communications 7. PMID 27721479. DOI: 10.1038/ncomms12948. Vrije toegang
  22. ↑ (en) Stein L, & Imai S. (2012). The dynamic regulation of NAD metabolism in mitochondria. Trends Endocrinol Metab. 23 (9): 420–428. DOI: 10.1016/j.tem.2012.06.005.. Vrije toegang
  23. ↑ (en) Henderson LM (1983). Niacin. Annu. Rev. Nutr. 3: 289–307. PMID 6357238. DOI: 10.1146/annurev.nu.03.070183.001445.
  24. ↑ a b (en) Rongvaux A, Andris F, Van Gool F, Leo O (2003). Reconstructing eukaryotic NAD metabolism. BioEssays 25 (7): 683–90. PMID 12815723. DOI: 10.1002/bies.10297.
  25. ↑ (en) Ma B, Pan SJ, Zupancic ML, Cormack BP (2007). Assimilation of NAD+ precursors in Candida glabrata. Mol. Microbiol. 66 (1): 14–25. PMID 17725566. DOI: 10.1111/j.1365-2958.2007.05886.x.
  26. ↑ (en) Reidl J, Schlör S, Kraiss A, Schmidt-Brauns J, Kemmer G, Soleva E (2000). NADP and NAD utilization in Haemophilus influenzae. Mol. Microbiol. 35 (6): 1573–81. PMID 10760156. DOI: 10.1046/j.1365-2958.2000.01829.x.
  27. ↑ (en) Gerdes SY, Scholle MD, D'Souza M, Bernal A, Baev MV, et al. (2002). From Genetic Footprinting to Antimicrobial Drug Targets: Examples in Cofactor Biosynthetic Pathways. J. Bacteriol. 184 (16): 4555–72. PMID 12142426. DOI: 10.1128/JB.184.16.4555-4572.2002. Vrije toegang
  28. ↑ (en) Xie W, Xu A, Yeung ES (2009). Determination of NAD+ and NADH level in a single cell under H2O2 stress by capillary electrophoresis. Analytical Chemistry 81 (3): 1280–4. PMID 19178345. DOI: 10.1021/ac802249m. Vrije toegang
  29. ↑ (en) Blinova K, Carroll S, Bose S, et al. (2005). Distribution of mitochondrial NADH fluorescence lifetimes: steady-state kinetics of matrix NADH interactions. Biochemistry 44 (7): 2585–94. PMID 15709771. DOI: 10.1021/bi0485124.
  30. ↑ (en) Yamada K, Hara N, Shibata T, Osago H, Tsuchiya M (2006). The simultaneous measurement of nicotinamide adenine dinucleotide and related compounds by liquid chromatography/electrospray ionization tandem mass spectrometry. Anal. Biochem. 352 (2): 282–5. PMID 16574057. DOI: 10.1016/j.ab.2006.02.017.
  31. ↑ (en) Yang H, Yang T, Baur JA, Perez E (2007). Nutrient-Sensitive Mitochondrial NAD+ Levels Dictate Cell Survival. Cell 130 (6): 1095–107. PMID 17889652. DOI: 10.1016/j.cell.2007.07.035. Vrije toegang
  32. ↑ (en) Belenky P, Racette FG, Bogan KL, et al. (2007). Nicotinamide riboside promotes Sir2 silencing and extends lifespan via Nrk and Urh1/Pnp1/Meu1 pathways to NAD+. Cell 129 (3): 473–84. PMID 17482543. DOI: 10.1016/j.cell.2007.03.024. Vrije toegang
  33. ↑ (en) Schafer FQ, Buettner GR (2001). Redox environment of the cell as viewed through the redox state of the glutathione disulfide/glutathione couple. Free Radic Biol Med 30 (11): 1191–212. PMID 11368918. DOI: 10.1016/S0891-5849(01)00480-4.
  34. ↑ (en) Williamson DH, Lund P, Krebs HA (1967). The redox state of free nicotinamide-adenine dinucleotide in the cytoplasm and mitochondria of rat liver. Biochem. J. 103 (2): 514–27. PMID 4291787. DOI: 10.1042/bj1030514.
  35. ↑ (en) Zhang Q, Piston DW, Goodman RH (2002). Regulation of corepressor function by nuclear NADH. Science 295 (5561): 1895–7. PMID 11847309. DOI: 10.1126/science.1069300.
  36. ↑ (en) Lin SJ, Guarente L (2003). Nicotinamide adenine dinucleotide, a metabolic regulator of transcription, longevity and disease. Curr. Opin. Cell Biol. 15 (2): 241–6. PMID 12648681. DOI: 10.1016/S0955-0674(03)00006-1.
  37. ↑ a b (en) Billington RA, Bruzzone S, De Flora A, et al. (2006). Emerging functions of extracellular pyridine nucleotides. Mol. Med. 12 (11–12): 324–7. PMID 17380199. DOI: 10.2119/2006-00075.Billington.
  38. ↑ (en) Hanukoglu I (2015). Proteopedia: Rossmann fold: A beta-alpha-beta fold at dinucleotide binding sites. Biochem Mol Biol Educ 43 (3): 206–209. PMID 25704928. DOI: 10.1002/bmb.20849. Vrije toegang
  39. ↑ (en) Rao ST, Rossmann MG (1973). Comparison of super-secondary structures in proteins. J Mol Biol 76 (2): 241–56. PMID 4737475. DOI: 10.1016/0022-2836(73)90388-4.
  40. ↑ (en) Goto M, Muramatsu H, Mihara H, et al. (2005). Crystal structures of Delta1-piperideine-2-carboxylate/Delta1-pyrroline-2-carboxylate reductase belonging to a new family of NAD(P)H-dependent oxidoreductases: conformational change, substrate recognition, and stereochemistry of the reaction. J. Biol. Chem. 280 (49): 40875–84. PMID 16192274. DOI: 10.1074/jbc.M507399200.
  41. ↑ a b (en) Bellamacina CR (1996). The nicotinamide dinucleotide binding motif: a comparison of nucleotide binding proteins. FASEB J. 10 (11): 1257–69. PMID 8836039. DOI: 10.1096/fasebj.10.11.8836039.
  42. ↑ (en) Carugo O, Argos P (1997). NADP-dependent enzymes. I: Conserved stereochemistry of cofactor binding. Proteins 28 (1): 10–28. PMID 9144787.
  43. ↑ (en) Vickers TJ, Orsomando G, de la Garza RD, Scott DA, Kang SO, Hanson AD, Beverley SM (2006). Biochemical and genetic analysis of methylenetetrahydrofolate reductase in Leishmania metabolism and virulence. J. Biol. Chem. 281 (50): 38150–8. PMID 17032644. DOI: 10.1074/jbc.M608387200.
  44. ↑ (en) Bakker BM, Overkamp KM, Kötter P, Luttik MA, Pronk JT (2001). Stoichiometry and compartmentation of NADH metabolism in Saccharomyces cerevisiae. FEMS Microbiol. Rev. 25 (1): 15–37. PMID 11152939. DOI: 10.1111/j.1574-6976.2001.tb00570.x.
  45. ↑ (en) Rich PR (2003). The molecular machinery of Keilin's respiratory chain. Biochem. Soc. Trans. 31 (Pt 6): 1095–105. PMID 14641005. DOI: 10.1042/BST0311095.
  46. ↑ (en) Sistare FD, Haynes RC (1985). The interaction between the cytosolic pyridine nucleotide redox potential and gluconeogenesis from lactate/pyruvate in isolated rat hepatocytes. Implications for investigations of hormone action. J. Biol. Chem. 260 (23): 12748–53. PMID 4044607. Vrije toegang
  47. ↑ (en) Freitag A, Bock E (1990). Energy conservation in Nitrobacter. FEMS Microbiology Letters 66 (1–3): 157–62. DOI: 10.1111/j.1574-6968.1990.tb03989.x.
  48. ↑ (en) Starkenburg SR, Chain PS, Sayavedra-Soto LA, Hauser L, Land ML, Larimer FW, Malfatti SA, Klotz MG, Bottomley PJ, Arp DJ, Hickey WJ (2006). Genome Sequence of the Chemolithoautotrophic Nitrite-Oxidizing Bacterium Nitrobacter winogradskyi Nb-255. Appl. Environ. Microbiol. 72 (3): 2050–63. PMID 16517654. DOI: 10.1128/AEM.72.3.2050-2063.2006. Vrije toegang
  49. ↑ (en) Ziegler M, Niere M (2004). NAD+ surfaces again. Biochem. J. 382 (Pt 3): 5–6. PMID 15352307. DOI: 10.1042/BJ20041217. Vrije toegang
  50. ↑ (en) Smyth LM, Bobalova J, Mendoza MG, Lew C, Mutafova-Yambolieva VN (2004). Release of beta-nicotinamide adenine dinucleotide upon stimulation of postganglionic nerve terminals in blood vessels and urinary bladder. J Biol Chem 279 (47): 48893–903. PMID 15364945. DOI: 10.1074/jbc.M407266200.
  51. ↑ (en) Breen LT, Smyth LM, Yamboliev IA, Mutafova-Yambolieva VN (2006). beta-NAD is a novel nucleotide released on stimulation of nerve terminals in human urinary bladder detrusor muscle. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 290 (2): F486–95. PMID 16189287. DOI: 10.1152/ajprenal.00314.2005.
  52. ↑ (en) Mutafova-Yambolieva VN, Hwang SJ, Hao X, Chen H, Zhu MX, Wood JD, Ward SM, Sanders KM (2007). Beta-nicotinamide adenine dinucleotide is an inhibitory neurotransmitter in visceral smooth muscle. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (41): 16359–64. PMID 17913880. DOI: 10.1073/pnas.0705510104. Vrije toegang
  53. ↑ (en) Durnin L, Dai Y, Aiba I, Shuttleworth CW (2012). Release, neuronal effects and removal of extracellular β-nicotinamide adenine dinucleotide (β-NAD+) in the rat brain. Eur. J. Neurosci. 35 (3): 423–35. PMID 22276961. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2011.07957.x.
  54. ↑ (en) Hwang SJ, Durnin L, Dwyer L, et al. (2011). β-nicotinamide adenine dinucleotide is an enteric inhibitory neurotransmitter in human and nonhuman primate colons. Gastroenterology 140 (2): 608–617.e6. PMID 20875415. DOI: 10.1053/j.gastro.2010.09.039.
  55. ↑ (en) Wang C, Zhou M, Zhang X, Yao J, Zhang Y, Mou Z (2017). A lectin receptor kinase as a potential sensor for extracellular nicotinamide adenine dinucleotide in Arabidopsis thaliana. eLife 6: e25474. DOI: 10.7554/eLife.25474. Vrije toegang
  56. ↑ (en) Ziegler M (2000). New functions of a long-known molecule. Emerging roles of NAD in cellular signaling. Eur. J. Biochem. 267 (6): 1550–64. PMID 10712584. DOI: 10.1046/j.1432-1327.2000.01187.x.
  57. ↑ (en) Corda D, Di Girolamo M (2003). New Embo Member's Review: Functional aspects of protein mono-ADP-ribosylation. EMBO J. 22 (9): 1953–8. PMID 12727863. DOI: 10.1093/emboj/cdg209. Vrije toegang
  58. ↑ (en) Bürkle A (2005). Poly(ADP-ribose). The most elaborate metabolite of NAD+. FEBS J. 272 (18): 4576–89. PMID 16156780. DOI: 10.1111/j.1742-4658.2005.04864.x. Vrije toegang
  59. ↑ (en) Guse AH (2004). Biochemistry, biology, and pharmacology of cyclic adenosine diphosphoribose (cADPR). Curr. Med. Chem. 11 (7): 847–55. PMID 15078169. DOI: 10.2174/0929867043455602.
  60. ↑ (en) Guse AH (2005). Second messenger function and the structure-activity relationship of cyclic adenosine diphosphoribose (cADPR). FEBS J. 272 (18): 4590–7. PMID 16156781. DOI: 10.1111/j.1742-4658.2005.04863.x.
  61. ↑ (en) North BJ, Verdin E (2004). Sirtuins: Sir2-related NAD-dependent protein deacetylases. Genome Biol 5 (5). PMID 15128440. PMC 416462. DOI: 10.1186/gb-2004-5-5-224.
  62. ↑ (en) Blander G, Guarente L (2004). The Sir2 family of protein deacetylases. Annu. Rev. Biochem. 73: 417–35. PMID 15189148. DOI: 10.1146/annurev.biochem.73.011303.073651.
  63. ↑ (en) Trapp J, Jung M (2006). The role of NAD+ dependent histone deacetylases (sirtuins) in ageing. Curr Drug Targets 7 (11): 1553–60. PMID 17100594. DOI: 10.2174/1389450110607011553.
  64. ↑ (en) Schär P, Herrmann G, Daly G, Lindahl T (1997). A newly identified DNA ligase of Saccharomyces cerevisiae involved in RAD52-independent repair of DNA double-strand breaks. Genes & Development 11 (15): 1912–24. PMID 9271115. DOI: 10.1101/gad.11.15.1912. Vrije toegang
  65. ↑ a b (en) Li J, Bonkowski MS, Moniot S, Zhang D, Hubbard BP, Ling AJY, Rajman LA, et al. (2017). A conserved NAD binding pocket that regulates protein-protein interactions during aging. Science 355 (6331): 1312–1317. PMID 28336669. DOI: 10.1126/science.aad8242. Vrije toegang
  66. ↑ (en) Khan JA, Forouhar F, Tao X, Tong L (2007). Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism as an attractive target for drug discovery. Expert Opin. Ther. Targets 11 (5): 695–705. PMID 17465726. DOI: 10.1517/14728222.11.5.695.
  67. ↑ (en) Pankiewicz KW, Patterson SE, Black PL, Jayaram HN, Risal D, et al. (2004). Cofactor mimics as selective inhibitors of NAD-dependent inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH)—the major therapeutic target. Curr. Med. Chem. 11 (7): 887–900. PMID 15083807. DOI: 10.2174/0929867043455648.
  68. ↑ (en) Valenzano DR, Terzibasi E, Genade T, Cattaneo A, Domenici L, Cellerino A (2006). Resveratrol prolongs lifespan and retards the onset of age-related markers in a short-lived vertebrate. Curr. Biol. 16 (3): 296–300. PMID 16461283. DOI: 10.1016/j.cub.2005.12.038.
  69. ↑ (en) Gomes AP, Price NL, Ling AJ, Moslehi JJ, et al. (2013). Declining NAD+ Induces a Pseudohypoxic State Disrupting Nuclear-Mitochondrial Communication during Aging. Cell 155 (7): 1624–1638. PMID 24360282. DOI: 10.1016/j.cell.2013.11.037. Vrije toegang
  70. ↑ (en) Katsyuba E, Romani M, Hofer D, Auwerx J. (2020). NAD+ homeostasis in health and disease. Nature Metabolism 2: 9-31. DOI: 0.1038/s42255-019-0161-5.
  71. ↑ (en) Rawat R, Whitty A, Tonge PJ (2003). The isoniazid-NAD adduct is a slow, tight-binding inhibitor of InhA, the Mycobacterium tuberculosis enoyl reductase: Adduct affinity and drug resistance. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (24): 13881–6. PMID 14623976. DOI: 10.1073/pnas.2235848100. Vrije toegang
  72. ↑ (en) Begley TP, Kinsland C, Mehl RA, Osterman A, Dorrestein P (2001). The biosynthesis of nicotinamide adenine dinucleotides in bacteria. DOI:10.1016/S0083-6729(01)61003-3, 103–19. ISBN 978-0-12-709861-6.
  73. ↑ (en) Harden, A, Young, WJ (1906). The alcoholic ferment of yeast-juice Part II.--The coferment of yeast-juice. Proceedings of the Royal Society of London Series B, Containing Papers of a Biological Character 78 (526): 369–375. DOI: 10.1098/rspb.1906.0070. Vrije toegang
  74. ↑ (en) Fermentation of sugars and fermentative enzymes. Nobel Lecture, 23 May 1930. Nobel Foundation. Gearchiveerd op 27 september 2007. Geraadpleegd op 25-06-2019.
  75. ↑ (de) Warburg O, Christian W (1936). Pyridin, der wasserstoffübertragende bestandteil von gärungsfermenten (pyridin-nucleotide). Biochemische Zeitschrift 287. DOI: 10.1002/hlca.193601901199.
  76. ↑ (en) Axelrod AE, Madden RJ, Elvehjem CA (1939). The effect of a nicotinic acid deficiency upon the coenzyme I content of animal tissues. J. Biol. Chem. 131 (1): 85–93. Vrije toegang
  77. ↑ (en) Kornberg A (1948). The participation of inorganic pyrophosphate in the reversible enzymatic synthesis of diphosphopyridine nucleotide. J. Biol. Chem. 176 (3): 1475–76. PMID 18098602. Vrije toegang
  78. ↑ (en) Preiss J, Handler P (1958). Biosynthesis of diphosphopyridine nucleotide. I. Identification of intermediates. J. Biol. Chem. 233 (2): 488–92. PMID 13563526. Vrije toegang
  79. ↑ (en) Preiss J, Handler P (1958). Biosynthesis of diphosphopyridine nucleotide. II. Enzymatic aspects. J. Biol. Chem. 233 (2): 493–500. PMID 13563527. Vrije toegang
  • Dit artikel of een eerdere versie ervan is een (gedeeltelijke) vertaling van het artikel Nicotinamide adenine dinucleotide op de Engelstalige Wikipedia, dat onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar.

Literatuur

Algemeen
  • Beijer, Nicoline A. (1988). Structuur en interactie analyse van NAD+ en NAD+-analoga in Horse L1ver Alcohol Dehydrogenase. Technische Universiteit Eindhoven, Eindhoven. ISBN 90-5282-005-8. Vrije toegang
  • Prinsen, J. & van der Leij, F. (2015). De bouwstenen van het leven. Wageningen Academic Publishers, 285–291. ISBN 978-90-8686-270-2.
  • (en) Ruma Banerjee (2007). Redox Biochemistry. John Wiley & Sons, 39–40. ISBN 9780471786245.
  • (en) Nelson DL & Cox MM (2004). Lehninger Principles of Biochemistry, 4th. W. H. Freeman. ISBN 978-0-7167-4339-2.
  • (en) Bugg T (2004). Introduction to Enzyme and Coenzyme Chemistry, 2nd. Blackwell Publishing Limited. ISBN 978-1-4051-1452-3.
  • (en) Lee HC (2002). Cyclic ADP-Ribose and NAADP: Structure, Metabolism and Functions. Kluwer Academic Publishers. ISBN 978-1-4020-7281-9.
Reviews
  • (en) Braidy N, Berg J, Clement J, Khorshidi F, Poljak A, et al. (2019). Role of Nicotinamide Adenine Dinucleotide and Related Precursors as Therapeutic Targets for Age-Related Degenerative Diseases: Rationale, Biochemistry, Pharmacokinetics, and Outcomes. Antioxidants & Redox Signaling 30 (2): 251–294. DOI: 10.1089/ars.2017.7269. Vrije toegang
  • (en) Riekelt H. Houtkooper (2010). The Secret Life of NAD+: An Old Metabolite Controlling New Metabolic Signaling Pathways. Endocrine Reviews 31 (2): 194–223. DOI: 10.1210/er.2009-0026. Vrije toegang
  • (en) Xiao W, Wang RS, Handy DE, Loscalzo J. (2018). NAD(H) and NADP(H) Redox Couples and Cellular Energy Metabolism. Antioxid Redox Signal. 28 (3): 251–272. DOI: 10.1089/ars.2017.7216. Vrije toegang
Geschiedenis
  • (en) Cornish-Bowden, Athel (1997). New Beer in an Old Bottle. Eduard Buchner and the Growth of Biochemical Knowledge.. Universitat de València, Valencia. ISBN 978-84-370-3328-0. Geraadpleegd op 28 juni 2019. , Een geschiedenis over vroege enzymologie
  • (en) Williams, Henry Smith (1904). Modern Development of the Chemical and Biological Sciences. A History of Science: in Five Volumes. IV., Harper and Brothers, New York. , Een 19e-eeuwse uitgave.

Externe links

  • (en) NAD bound to proteins in de Protein Data Bank
  • (en) β-Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+, oxidized) en NADH (reduced) Chemische gegevens van Sigma-Aldrich
  • (en) NAD: Safety Data Sheet Veiligheidsgegevens
Mediabestanden
Zie de categorie Nicotinamide adenine dinucleotide van Wikimedia Commons voor mediabestanden over dit onderwerp.
Etalagester Dit artikel is op 3 oktober 2019 in deze versie opgenomen in de etalage.