Złożona kwasica malonowa i metylomalonowa
Złożona kwasica malonowa i metylomalonowa, złożona acyduria malonowa i metylomalonowa, CMAMMA (od ang. combined malonic and methylmalonic aciduria) – dziedziczna choroba metaboliczna charakteryzująca się podwyższonym poziomem kwasu malonowego i metylomalonowego[1]. Jednak poziomy kwasu metylomalonowego przewyższają poziomy kwasu malonowego[2]. CMAMMA to nie tylko kwasica organiczna, ale także defekt mitochondrialnej syntezy kwasów tłuszczowych (mtFASII)[3]. Niektórzy badacze wysunęli hipotezę, że CMAMMA może być jedną z najczęstszych form kwasicy metylomalonowej, a być może jedną z najczęstszych wrodzonych błędów metabolizmu[4]. Ze względu na rzadkie diagnozowanie, najczęściej pozostaje niewykryta[4][5].
Objawy i oznaki
Fenotypy kliniczne CMAMMA są wysoce heterogenne i wahają się od bezobjawowych, łagodnych do ciężkich objawów[6][7]. Patofizjologia leżąca u podstaw choroby nie jest jeszcze poznana[3]. W literaturze opisywane są następujące objawy:
- kwasica metaboliczna[2][7][8]
- śpiączka[4][3]
- hipoglikemia[4][2][3]
- napady[4][2][7][8]
- choroba przewodu pokarmowego[7][8]
- opóźnienie rozwoju[4][7][8]
- opóźnienie mowy[1][4][6]
- brak rozwoju[4]
- choroba psychiczna[4]
- problemy z pamięcią[4]
- spadek funkcji poznawczych[4]
- encefalopatia[6]
- kardiomiopatia[2][7][8]
- cechy dysmorficzne[7][8]
Gdy pierwsze objawy pojawiają się w dzieciństwie, są to raczej pośrednie zaburzenia metaboliczne, natomiast u dorosłych są to zwykle objawy neurologiczne[4][7].
Przyczyny
CMAMMA jest wrodzonym, autosomalnym recesywnym zaburzeniem metabolicznym, powodującym niedobór mitochondrialnego enzymu członka rodziny syntetazy acylo-CoA 3 (od ang. acyl-CoA synthetase family member 3, ACSF3). Gen ACSF3 znajduje się na chromosomie 16, w locus q24.3, składa się z 11 eksonów i koduje białko o masie 576 aminokwasów[7][6]. CMAMMA może być spowodowana homozygotycznymi lub złożonymi heterozygotycznymi wariantami mutacji w genie ACSF3[6]. Na podstawie częstotliwości występowania alleli drugorzędowych (MAF) można przewidzieć chorobowość CMAMMA na poziomie ~ 1: 30 000[4].
Patofizjologia
ACSF3 koduje syntetazę acylo-CoA, która jest zlokalizowana w mitochondriach i ma wysoką specyficzność dla kwasu malonowego i metylomalonowego[9]. Jest ona odpowiedzialna jako syntetaza malonylo-CoA za konwersję kwasu malonowego do malonylo-CoA i jako syntetaza metylomalonylo-CoA za konwersję kwasu metylomalonowego do metylomalonylo-CoA[10].
Wada mitochondrialnej syntezy kwasów tłuszczowych (mtFASII)
ACSF3, pełniąc funkcję syntetazy malonylo-CoA, katalizuje konwersję kwasu malonowego do malonylo-CoA, co jest pierwszym etapem mitochondrialnej syntezy kwasów tłuszczowych (mtFASII)[9][3]. Synteza mtFASII - której nie należy mylić z lepiej znaną syntezą kwasów tłuszczowych (FASI) w cytoplazmie - odgrywa ważną rolę w regulacji metabolizmu energetycznego oraz w procesach sygnalizacyjnych, w których pośredniczą lipidy[11][3].
Niedobór ACSF3 w CMAMMA prowadzi do akumulacji kwasu malonowego i mitochondrialnego niedoboru malonylo-CoA[12]. Podczas gdy kwas malonowy konkurencyjnie hamuje kompleks II i ma działanie cytotoksyczne, niedobór substratu malonylo-CoA z kolei prowadzi do zmniejszonej malonylacji białek mitochondrialnych, co wpływa na aktywność enzymów metabolicznych i zmienia metabolizm komórkowy[12]. Zapotrzebowanie na malonylo-CoA może być jednak nadal częściowo zaspokajane przez enzym mtACC1, mitochondrialną izoformę karboksylazy acetylo-CoA 1 (ACC1), co wyjaśnia szeroki fenotyp kliniczny CMAMMA[13]. Niedobory produktów pośrednich mogą być kontynuowane do głównego produktu mtFASII, oktanoilo-ACP, który jest wymagany jako substrat wyjściowy do biosyntezy kwasu liponowego, do montażu kompleksów fosforylacji oksydacyjnej i jako endogenny substrat do β-oksydacji[3].
Diagnoza
Ze względu na szeroki zakres objawów klinicznych i w dużej mierze prześlizgiwanie się przez programy badań przesiewowych noworodków, uważa się, że CMAMMA jest schorzeniem słabo rozpoznawanym[1][2].
Programy badań przesiewowych noworodków
Ponieważ CMAMMA spowodowana przez ACSF3 nie powoduje nagromadzenia metylomalonylo-CoA, malonylo-CoA lub propionyl-CoA, ani też nie są widoczne nieprawidłowości w profilu acylokarnitynowym, CMAMMA nie jest wykrywana przez standardowe programy badań przesiewowych noworodków na podstawie krwi[7][4][2].
Szczególnym przypadkiem jest prowincja Quebec, w której oprócz badania krwi wykonuje się również badanie moczu w 21. dniu po urodzeniu w ramach Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program, choć prawdopodobnie nie u wszystkich osób z CMAMMA zostanie ono wykryte[14][7].
Rutynowe i biochemiczne badania laboratoryjne
Obliczając stosunek kwasu malonowego do kwasu metylomalonowego w osoczu, można wyraźnie odróżnić CMAMMA od klasycznej kwasicy metylomalonowej. Dotyczy to zarówno osób reagujących na witaminę B12, jak i niereagujących na nią w kwasicy metylomalonowej. Zastosowanie wartości kwasu malonowego i metylomalonowego z moczu nie jest odpowiednie do obliczenia tego stosunku[1].
W CMAMMA z powodu ACSF3 poziom kwasu metyloamonowego przewyższa poziom kwasu malonowego. Natomiast w CMAMMA spowodowanym niedoborem dekarboksylazy malonylo-CoA jest odwrotnie[8][2].
Molekularne testy genetyczne
Ostateczna diagnoza jest potwierdzana przez molekularne testy genetyczne, jeśli w genie ACSF3 zostaną znalezione bialleliczne warianty patogenne. Istnieją specyficzne panele wielogenowe dla kwasicy metylomalonowej, ale poszczególne badane geny mogą się różnić w zależności od laboratorium i mogą być dostosowane przez lekarza do indywidualnego fenotypu[15][16].
Rozszerzone badania przesiewowe nosicielstwa (ECS) w trakcie leczenia niepłodności mogą również zidentyfikować nosicieli mutacji w genie ACSF3[17].
Badania
W 1984 r. po raz pierwszy w badaniu naukowym opisano CMAMMA z powodu niedoboru dekarboksylazy malonylo-CoA[18][8]. Dalsze badania nad tą formą CMAMMA trwały do 1994 r., kiedy to odkryto inną formę CMAMMA z prawidłową aktywnością dekarboksylazy malonylo-CoA[19][8]. W 2011 r. badania genetyczne poprzez sekwencjonowanie egzomu zidentyfikowały gen ACSF3 jako przyczynę CMAMMA z prawidłową dekarboksylazą malonylo-CoA[4][7]. W badaniu opublikowanym w 2016 r. obliczenie stosunku kwasu malonowego do kwasu metylomalonowego w osoczu dało nową możliwość szybkiej diagnostyki metabolicznej CMAMMA[1].
The Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program sprawia, że prowincja Quebec jest interesująca dla badań nad CMAMMA, ponieważ reprezentuje jedyną kohortę pacjentów na świecie bez uprzedzeń selekcyjnych[2]. W latach 1975-2010 przebadano w ten sposób około 2 695 000 noworodków, u których wykryto 3 przypadki CMAMMA[7]. [Jednak w oparciu o ten niższy wskaźnik wykrywalności w stosunku do przewidywanego wskaźnika na podstawie częstotliwości heterozygotycznych, prawdopodobne jest, że nie wszystkie noworodki z tym fenotypem biochemicznym zostały wykryte przez program badań przesiewowych[7]. W badaniu z 2019 r. zidentyfikowano aż 25 pacjentów z CMAMMA w prowincji Quebec[2]. Wszyscy, z wyjątkiem jednego, zwrócili uwagę kliniczną dzięki Prowincjonalnemu Programowi Badań Przesiewowych Moczu Noworodków, 20 z nich bezpośrednio, a 4 po zdiagnozowaniu starszego rodzeństwa[2].
Seria fenotypów
Następujące choroby również charakteryzują się biochemicznie podwyższonym poziomem kwasu malonowego i metylomalonowego:
Linki zewnętrzne
- Złożona kwasica malonowa i metylomalonowa w Orphanet
- Combined malonic and methylmalonic aciduria w OMIM
- Combined malonic and methylmalonic aciduria w PatientsLikeMe
Przypisy
- ↑ a b c d e Monique G.M. de Sain-van derM.G.M.S. Velden Monique G.M. de Sain-van derM.G.M.S. i inni, A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA, EvaE. Morava i inni red., t. 30, Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2016, s. 15–22, DOI: 10.1007/8904_2016_531, ISBN 978-3-662-53680-3, PMID: 26915364, PMCID: PMC5110436 (ang.).
- ↑ a b c d e f g h i j k AlinaA. Levtova AlinaA. i inni, Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort, „Journal of Inherited Metabolic Disease”, 42 (1), 2019, s. 107–116, DOI: 10.1002/jimd.12032, ISSN 0141-8955 (ang.).
- ↑ a b c d e f g ZeinabZ. Wehbe ZeinabZ. i inni, The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism, „Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids”, 1864 (11), 2019, s. 1629–1643, DOI: 10.1016/j.bbalip.2019.07.012 (ang.).
- ↑ a b c d e f g h i j k l m n o NIH Intramural Sequencing CenterN.I.S.C. Group NIH Intramural Sequencing CenterN.I.S.C. i inni, Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria, „Nature Genetics”, 43 (9), 2011, s. 883–886, DOI: 10.1038/ng.908, ISSN 1061-4036, PMID: 21841779, PMCID: PMC3163731 (ang.).
- ↑ Lisa C.L.C. Sniderman Lisa C.L.C. i inni, Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program, „The Journal of Pediatrics”, 134 (6), 1999, s. 675–680, DOI: 10.1016/S0022-3476(99)70280-5 (ang.).
- ↑ a b c d e PingP. Wang PingP. i inni, Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients, „Frontiers in Pediatrics”, 9, 2021, s. 751895, DOI: 10.3389/fped.2021.751895, ISSN 2296-2360, PMID: 34900860, PMCID: PMC8658908 [dostęp 2022-08-07] .
- ↑ a b c d e f g h i j k l m n A.A. Alfares A.A. i inni, Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype, „Journal of Medical Genetics”, 48 (9), 2011, s. 602–605, DOI: 10.1136/jmedgenet-2011-100230, ISSN 0022-2593 (ang.).
- ↑ a b c d e f g h i A.R.A.R. Gregg A.R.A.R. i inni, Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies, „Journal of Inherited Metabolic Disease”, 21 (4), 1998, s. 382–390, DOI: 10.1023/A:1005302607897 (ang.).
- ↑ a b AndrzejA. Witkowski AndrzejA., JenniferJ. Thweatt JenniferJ., StuartS. Smith StuartS., Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis, „Journal of Biological Chemistry”, 286 (39), 2011, s. 33729–33736, DOI: 10.1074/jbc.M111.291591, PMID: 21846720, PMCID: PMC3190830 (ang.).
- ↑ Joon KeeJ.K. Lee Joon KeeJ.K., ArumA. Oh ArumA., Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Diagnosed by Recurrent and Severe Infections Mimicking a Primary Immunodeficiency Disease: A Case Report, „Journal of Korean Medical Science”, 38 (45), 2023, DOI: 10.3346/jkms.2023.38.e387, ISSN 1011-8934, PMID: 37987109, PMCID: PMC10659923 [dostęp 2024-07-30] (ang.).
- ↑ Caitlyn E.C.E. Bowman Caitlyn E.C.E., Michael J.M.J. Wolfgang Michael J.M.J., Role of the malonyl-CoA synthetase ACSF3 in mitochondrial metabolism, „Advances in Biological Regulation”, 71, 2019, s. 34–40, DOI: 10.1016/j.jbior.2018.09.002, PMID: 30201289, PMCID: PMC6347522 (ang.).
- ↑ a b Caitlyn E.C.E. Bowman Caitlyn E.C.E. i inni, The Mammalian Malonyl-CoA Synthetase ACSF3 Is Required for Mitochondrial Protein Malonylation and Metabolic Efficiency, „Cell Chemical Biology”, 24 (6), 2017, 673–684.e4, DOI: 10.1016/j.chembiol.2017.04.009, PMID: 28479296, PMCID: PMC5482780 (ang.).
- ↑ SaraS. Tucci SaraS., Brain metabolism and neurological symptoms in combined malonic and methylmalonic aciduria, „Orphanet Journal of Rare Diseases”, 15 (1), 2020, DOI: 10.1186/s13023-020-1299-7, ISSN 1750-1172, PMID: 31969167, PMCID: PMC6977288 (ang.).
- ↑ Blood and Urine Screening in Newborns [online], www.quebec.ca. [dostęp 2022-06-15] [zarchiwizowane z adresu 2022-05-23] .
- ↑ a b c Manoli I, Sloan JL, Venditti CP. Isolated Methylmalonic Acidemia. 2005 Aug 16 [Updated 2022 Sep 8]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1231/
- ↑ Targeted Genes and Methodology Details for Methylmalonic Aciduria Gene Panel [online], Mayo Clinic Laboratories. Retrieved [dostęp 2024-05-16] .
- ↑ Marie CosetteM.C. Gabriel Marie CosetteM.C. i inni, Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria, „Molecular Genetics & Genomic Medicine”, 9 (4), 2021, DOI: 10.1002/mgg3.1621, ISSN 2324-9269, PMID: 33625768, PMCID: PMC8123733 (ang.).
- ↑ G.K.G.K. Brown G.K.G.K. i inni, Malonyl coenzyme a decarboxylase deficiency, „Journal of Inherited Metabolic Disease”, 7 (1), 1984, s. 21–26, DOI: 10.1007/BF01805615, ISSN 0141-8955 (ang.).
- ↑ G.K.G.K. Brown G.K.G.K. i inni, Malonyl coenzyme a decarboxylase deficiency, „Journal of Inherited Metabolic Disease”, 7 (1), 1984, s. 21–26, DOI: 10.1007/BF01805615, ISSN 0141-8955 (ang.).