NOTCH1

NOTCH1
Наявні структури PDB Пошук ортологів: PDBe RCSB Список кодів PDB 1PB5, 1TOZ, 1YYH, 2F8X, 2F8Y, 2HE0, 2VJ3, 3ETO, 3I08, 3L95, 3NBN, 3V79, 4CUD, 4CUE, 4CUF, 4D0E, 4D0F, 5FM9, 5FMA
Ідентифікатори
Символи	NOTCH1, Notch1, 9930111A19Rik, Mis6, N1, Tan1, lin-12, AOS5, AOVD1, hN1, notch 1, notch receptor 1
Зовнішні ІД	OMIM: 190198 MGI: 97363 HomoloGene: 32049 GeneCards: NOTCH1
Пов'язані генетичні захворювання
хронічний лімфолейкоз, Стеноз аортального клапану, синдром Адамса—Олівера[1]
Онтологія гена Молекулярна функція • calcium ion binding • GO:0001131, GO:0001151, GO:0001130, GO:0001204 DNA-binding transcription factor activity • Notch binding • GO:0048551 enzyme inhibitor activity • зв'язування з іоном металу • enzyme binding • chromatin binding • GO:0001948, GO:0016582 protein binding • sequence-specific DNA binding • protein heterodimerization activity • chromatin DNA binding • transmembrane signaling receptor activity • signaling receptor activity • GO:0000980 RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding • GO:0001077, GO:0001212, GO:0001213, GO:0001211, GO:0001205 DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific Клітинна компонента • цитоплазма • гіалоплазма • мембрана • Адгезивні контакти • extracellular region • клітинне ядро • cell surface • apical plasma membrane • ендоплазматичний ретикулум • integral component of membrane • комплекс Ґольджі • receptor complex • клітинна мембрана • нуклеоплазма • MAML1-RBP-Jkappa- ICN1 complex • cell periphery • endoplasmic reticulum membrane • Golgi membrane • Акросома • GO:0016023 cytoplasmic vesicle Біологічний процес • cardiac vascular smooth muscle cell development • endoderm development • pulmonary valve morphogenesis • positive regulation of endothelial cell differentiation • regulation of somitogenesis • cell differentiation in spinal cord • negative regulation of neuron differentiation • regulation of extracellular matrix assembly • distal tubule development • negative regulation of glial cell proliferation • epithelial to mesenchymal transition involved in endocardial cushion formation • GO:0044324, GO:0003256, GO:1901213, GO:0046019, GO:0046020, GO:1900094, GO:0061216, GO:0060994, GO:1902064, GO:0003258, GO:0072212 regulation of transcription by RNA polymerase II • aortic valve morphogenesis • oligodendrocyte differentiation • endocardium morphogenesis • negative regulation of osteoblast differentiation • negative regulation of stem cell differentiation • negative regulation of ossification • heart looping • negative regulation of photoreceptor cell differentiation • arterial endothelial cell differentiation • atrioventricular valve morphogenesis • Notch signaling pathway involved in regulation of secondary heart field cardioblast proliferation • humoral immune response • foregut morphogenesis • negative regulation of oligodendrocyte differentiation • positive regulation of cardiac muscle cell proliferation • GO:0090343, GO:0090342 регулювання розвойового процесу • mesenchymal cell development • animal organ regeneration • Ангіогенез • Сперматогенез • negative regulation of pro-B cell differentiation • regulation of cardioblast proliferation • hair follicle morphogenesis • vasculogenesis involved in coronary vascular morphogenesis • negative regulation of canonical Wnt signaling pathway • regulation of neurogenesis • negative regulation of cell population proliferation • collecting duct development • positive regulation of neuroblast proliferation • cilium assembly • heart trabecula morphogenesis • atrioventricular node development • negative regulation of myoblast differentiation • cell fate commitment • GO:0009373 regulation of transcription, DNA-templated • cellular response to follicle-stimulating hormone stimulus • lung development • negative regulation of inner ear auditory receptor cell differentiation • cardiac septum morphogenesis • ventricular septum morphogenesis • negative regulation of cell differentiation • coronary artery morphogenesis • response to muramyl dipeptide • cardiac left ventricle morphogenesis • in utero embryonic development • negative regulation of cell death • endocardial cell differentiation • transcription, DNA-templated • GO:0060469, GO:0009371 positive regulation of transcription, DNA-templated • heart development • prostate gland epithelium morphogenesis • embryonic limb morphogenesis • growth involved in heart morphogenesis • neural tube development • pericardium morphogenesis • epidermis development • cardiac atrium morphogenesis • transcription initiation from RNA polymerase II promoter • cardiac right atrium morphogenesis • negative regulation of cell-substrate adhesion • cell migration involved in endocardial cushion formation • диференціація клітин • venous endothelial cell differentiation • regulation of inner ear auditory receptor cell differentiation • GO:0048553 negative regulation of catalytic activity • inflammatory response to antigenic stimulus • positive regulation of astrocyte differentiation • positive regulation of epithelial cell proliferation • cardiac right ventricle formation • endocardial cushion development • cell fate specification • positive regulation of keratinocyte differentiation • positive regulation of glial cell differentiation • negative regulation of neurogenesis • glomerular mesangial cell development • sprouting angiogenesis • glial cell differentiation • GO:1901227 negative regulation of transcription by RNA polymerase II • cardiac muscle cell proliferation • secretory columnal luminar epithelial cell differentiation involved in prostate glandular acinus development • positive regulation of epithelial to mesenchymal transition • ventricular trabecula myocardium morphogenesis • neuronal stem cell population maintenance • negative regulation of cell migration involved in sprouting angiogenesis • response to lipopolysaccharide • compartment pattern specification • GO:0046730, GO:0046737, GO:0046738, GO:0046736 імунна відповідь • neuron differentiation • Епітеліально-мезенхімальний перехід • positive regulation of BMP signaling pathway • skeletal muscle cell differentiation • регуляція експресії генів • positive regulation of viral genome replication • regulation of epithelial cell proliferation involved in prostate gland development • GO:0045996 negative regulation of transcription, DNA-templated • cardiac ventricle morphogenesis • branching morphogenesis of an epithelial tube • positive regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT • negative regulation of anoikis • Notch signaling involved in heart development • coronary vein morphogenesis • apoptotic process involved in embryonic digit morphogenesis • regulation of cell migration • аксоноґенеза • tissue regeneration • positive regulation of cell migration • somatic stem cell division • cardiac muscle tissue morphogenesis • negative regulation of endothelial cell chemotaxis • keratinocyte differentiation • negative regulation of BMP signaling pathway • endocardial cushion morphogenesis • endocardium development • multicellular organism development • auditory receptor cell fate commitment • response to corticosteroid • tube formation • determination of left/right symmetry • astrocyte differentiation • negative regulation of calcium ion-dependent exocytosis • brain development • regulation of cell population proliferation • positive regulation of cell population proliferation • negative regulation of myotube differentiation • positive regulation of apoptotic process • positive regulation of transcription from RNA polymerase II promoter in response to hypoxia • mitral valve formation • liver development • cardiac chamber formation • forebrain development • cellular response to vascular endothelial growth factor stimulus • neuron fate commitment • regulation of epithelial cell proliferation • regulation of Notch signaling pathway • left/right axis specification • GO:0003257, GO:0010735, GO:1901228, GO:1900622, GO:1904488 positive regulation of transcription by RNA polymerase II • cardiac epithelial to mesenchymal transition • embryonic hindlimb morphogenesis • positive regulation of aorta morphogenesis • venous blood vessel morphogenesis • Сигнальний шлях Notch • negative regulation of gene expression • negative regulation of growth rate • positive regulation of Ras protein signal transduction • positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade • positive regulation of transcription of Notch receptor target • positive regulation of Notch signaling pathway • outflow tract morphogenesis • coronary sinus valve morphogenesis • negative regulation of cell proliferation involved in heart valve morphogenesis • negative regulation of extracellular matrix constituent secretion • negative regulation of cardiac muscle hypertrophy • GO:1901313 positive regulation of gene expression • homeostasis of number of cells within a tissue • negative regulation of biomineral tissue development • positive regulation of apoptotic process involved in morphogenesis • positive regulation of cardiac epithelial to mesenchymal transition • negative regulation of cold-induced thermogenesis Джерела:Amigo / QuickGO
Шаблон експресії
Більше даних
Ортологи
Види	Людина	Миша
Entrez	4851	18128
Ensembl	ENSG00000148400	ENSMUSG00000026923
UniProt	P46531	Q01705
RefSeq (мРНК)	NM_017617	NM_008714
RefSeq (білок)	NP_060087	NP_032740
Локус (UCSC)	Хр. 9: 136.49 – 136.55 Mb	Хр. 2: 26.35 – 26.41 Mb
PubMed search	[2]	[3]
Вікідані
Див./Ред. для людей Див./Ред. для мишей

NOTCH1 (англ. Notch 1) – білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на короткому плечі 9-ї хромосоми, а саме 9q34.3.^[4] Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 2 555 амінокислот, а молекулярна маса — 272 505^[5].

Кодований геном білок за функціями належить до рецепторів, активаторів, білків розвитку, фосфопротеїнів. Задіяний у таких біологічних процесах, як транскрипція, регуляція транскрипції, ангіогенез, диференціація клітин. Білок має сайт для зв'язування з іонами металів, іоном кальцію. Локалізований у клітинній мембрані, ядрі, мембрані. До пов'язаних із його функцією біохімічних шляхів належить регуляція активованої PAK-2p34 шляхом протеосомо-асоційованої деградації та конститутивний сигналінг NOTCH1 HD+PEST доменних мутантів. ^[6]

Функції

Цей ген кодує представника родини Notch, а саме Notch 1. Члени цього сімейства трансмембранних білків мають спільні структурні характеристики, включаючи позаклітинний домен, що складається з багатьох EGF-подібних повторів (EGF - епідермальний фактор росту), і внутрішньоклітинний домен, що складається з доменів різного типу. За EGF-подібними доменами слідують LNR-домени, які формують комплекс із лігандом для превенції сигналінгу. Члени родини Notch відіграють певну роль у різноманітних процесах розвитку, контролюючи шлях диференціації клітини. Сигнальна мережа Notch — це еволюційно збережений міжклітинний сигнальний шлях, який регулює взаємодію між суміжними клітинами. У дрозофіли взаємодія notch з її клітинними лігандами (дельта, зубчастий) встановлює міжклітинний сигнальний шлях, який відіграє ключову роль у розвитку. Гомологи notch-лігандів також були ідентифіковані у людей, але точні взаємодії між цими лігандами та людськими гомологами notch ще належить визначити. Цей білок розщеплюється в транс-мережі Гольджі та представлений на поверхні клітини у вигляді гетеродимера. Він функціонує як рецептор для зв’язаних з мембраною лігандів і може відігравати багато ролей під час розвитку.^[7]

Є докази того, що активовані Notch 1 і Notch 3 сприяють диференціюванню клітин-попередників у астроглію.^[8] Notch 1, коли він активований до народження, індукує радіальну диференціацію глії ^[9], але постнатально індукує диференціювання в астроцити ^[10]. Одне дослідження показує, що каскад Notch-1 активується Reelin, але конкретний спосіб не встановлений.^[11] Згідно з іншим, Reelin і Notch1 беруть участь у розвитку зубчастої звивини.^[12]

Особливості четвертинної структури

Гетеродимер C-кінцевого фрагмента N(TM) і N-кінцевого фрагмента N(EC), які, ймовірно, з'єднані дисульфідними зв'язками.

• Взаємодіє з DNER, DTX1, DTX2 і RBPJ/RBPSUH.
• Також взаємодіє з MAML1, MAML2 і MAML3, які діють як коактиватори транскрипції для NOTCH1
• Внутрішньоклітинний домен NOTCH1 взаємодіє з SNW1; взаємодія включає мультимеризований NOTCH1 NICD і бере участь у формуванні проміжного преактиваційного комплексу, який асоціюється з ДНК-зв’язаним CBF-1/RBPJ
• Активована мембранно-зв’язана форма взаємодіє з AAK1, що сприяє стабілізації NOTCH1.
• Утворює тримерний комплекс з FBXW7 і SGK1.
• Взаємодіє з HIF1AN.
• HIF1AN негативно регулює функцію внутрішньоклітинного домену notch (NICD), прискорюючи міогенну диференціацію
• Взаємодіє (через NICD) із SNAI1 (через цинкові пальці); взаємодія індукує деградацію SNAI1 через убіквітування, опосередковане MDM2, і пригнічує інвазію клітин, спричинену SNAI1.
• Взаємодіє (через NICD) з MDM2A.
• Взаємодіє (через NICD) з BCL6; взаємодія зменшує рекрутинг MAML1 за допомогою NOTCH1 NICD на ДНК цільових генів і пригнічує активність транскративації NOTCH1.
• Взаємодіє з THBS4 (за схожістю).
• Взаємодіє (через EGF-подібну область повтору) з CCN3 (через домен CTCK)
• Взаємодіє (через EGF-подібні домени) з DLL4 (через N-кінцеві домени DSL і MNNL) (за подібністю).
• Взаємодіє з ZIMZ1.
• Взаємодіє (через домен NICD) з MEGF10 (через цитоплазматичний домен).
• Взаємодіє з DLL1 і JAG1 (За схожістю).
• Взаємодіє (через домен NICD) з PRAG1 (за подібністю).
• Утворює комплекс із PRAG1, N1ICD і MAML1 залежно від MAML1 (за подібністю).
• Взаємодіє (через трансмембранну область) з PSEN1; взаємодія пряма
• Взаємодіє з ZFP64 (за схожістю). ^[6]
• Взаємодіє із GSK3B,^[13]
• Взаємодіє із Lck, ^[14]
• Взаємодіє із MAML1,^[15][16]
• Взаємодіє із Mothers against decapentaplegic homolog 3^[17]
• Взаємодіє із NFKB1,^[18][19]
• Взаємодіє із NOV ^[20]
• Взаємодіє із RBPJ, ^[21][22]
• Взаємодіє із SNW1,^[23][24]
• Взаємодіє із Убіквітином С, ^[25]
• Взаємодіє із YY1, ^[26]
• Взаємодіє із USP10. ^[27]

Посттрансляційні модифікації

• Синтезується в ендоплазматичному ретикулумі як неактивна форма, яка протеолітично розщеплюється фуриноподібною конвертазою в транс-мережі Гольджі перед тим, як досягне плазматичної мембрани з утворенням активної форми, доступної для ліганду (за подібністю). Результатом розщеплення є C-кінцевий фрагмент N(TM) і N-кінцевий фрагмент N(EC). Після зв’язування ліганду ADAM17 розщеплює його з утворенням пов’язаного з мембраною проміжного фрагмента, який називається позаклітинною гілкою (truncation) Notch (NEXT). Після ендоцитозу цей фрагмент потім розщеплюється однією з каталітичних субодиниць гамма-секретази (PSEN1 або PSEN2), щоб вивільнити з мембрани пептид Notch, що містить внутрішньоклітинний домен (NICD). ^[6]
• Фосфорилювання. ^[28]

• O-глікозильовання на EGF-подібних доменах. О-глюкозильовання відбувається за за Ser-435 за рахунок KDELC1 і KDELC2. Містить як О-пов’язану фукозу, так і О-пов’язану глюкозу в EGF-подібних доменах 11, 12 і 13, які взаємодіють із залишками на DLL4 (за подібністю). О-пов’язане глікозилювання за допомогою GALNT11 бере участь у визначенні лівої/правої симетрії: глікозилювання сприяє активації NOTCH1, можливо, сприяючи розщепленню ADAM17, модулюючи баланс між рухливими та нерухомими (сенсорними) війками в лівому правому організаторі (LRO). MFNG-, RFNG- і LFNG-опосередкована модифікація залишків O-фукози в специфічних EGF-подібних доменах призводить до інгібування його активації JAG1 і посилення його активації DLL1 через посилення зв’язування з DLL1 (за подібністю).
• Убіквітованування Піддається «Lys-29»-пов’язаному поліубіквітуванню через ITCH; сприяє лізосомальній деградації неактивованого інтерналізованого NOTCH1 (PubMed:18628966, 23886940). Моноубіквітування на Lys-1759 необхідне для активації шляхом розщеплення гамма-секретази, воно сприяє взаємодії з AAK1, яка його стабілізує. Деубіквітація за допомогою EIF3F необхідна для ядерного імпорту активованого Notch.
• Гідроксилювання за Asn-1955 HIF1AN. Гідроксилювання за Asn-2022 HIF1AN (за подібністю). Гідроксилювання знижує спорідненість до HI1AN і, таким чином, може опосередковано модулювати негативну регуляцію NICD (за подібністю).
• Глікозилювання відбувається за залишками Asn41, Ser65, Thr73, Thr116, Ser146, Thr194, Thr232, Thr311, Ser341, Thr349, Ser378, Ser435, Ser458, Thr466, Ser496, Ser534, Ser609, Thr617, Ser647, Thr692, Ser722, Ser759 , Thr767, Ser784, Ser797, Thr805, Ser921, Ser951, Asn959, Thr997, Ser1027, Thr1035, Ser1065, Thr1159, Asn1179, Ser1189, Thr1197, Asn1241, Ser1273, Thr1362, Thr1379, Thr1402, Asn1489, Asn 1587 і Thr1725 ^[6]

Механізм дії сигнального шляху Notch

Білок Notch пронизує клітинну мембрану, більшою своєю частною знаходячись ззовні клітини, а меншою - всередині та з внутнішього боку мембрани. Білки-ліганди, що зв’язуються з позаклітинним доменом, індукують протеолітичне відрізання та вивільнення внутрішньоклітинного домену, який далі потрапляє до клітинного ядра та бере участь у модифікації експресії генів.^[29]

Ця модель роботи, що передбачає відщеплення внутрішньоклітинного сегменту, була вперше запропонована в 1993 році на основі роботи, виконаної з Drosophila Notch і C. elegans lin-12 ^[30] [31], та на підставі інформації першу онкогенну мутацію, що вражає людський ген Notch. ^[32] Переконливі докази цієї моделі були надані в 1998 році в результаті досліджень на дрозофілі in vivo Гері Струлем ^[33] та в культурі клітин Рафаелем Копаном. ^[34] І попри початкову критику даної моделі, ^[35] вже до 2001 року було накопичено достатньо даних для того, аби вона вважалася незаперечною. ^[36] [37]

Рецептори Notch зазвичай активуються через прямий міжклітинний контакт, при якому трансмембранні білки одних клітин утворюють безпосередній контакт із notch-рецепторами інших клітин та виступають для них лігандами. Зв'язування через Notch дозволяє групам клітин організовуватися таким чином, що якщо одна клітина виявляє певну ознаку, вона може бути вимкнена в сусідніх клітинах через notch-сигнал. Впливаючи одна на одну, групи клітин що таким чином взаємодіють здатні формувати великі структури. Механізми латерального гальмування є ключовими для Notch-сигналінгу. Notch та lin-12 визначають шлях розвиток бінарних клітин, оскільки латеральне інгібування включає механізми зворотного зв’язку для посилення початкових відмінностей. ^[38] Виявлено, що сімейство рецепторів Notch/Lin-12/Glp-1 ^[39] бере участь у специфікації долі клітин під час розвитку дрозофіли та C. elegans ^[40].

Notch каскад передбачає залучення Notch-рецепторів, лігандів Notch, а також внутрішньоклітинних білків, що передають сигнал Notch до ядра клітини.

Внутрішньоклітинний домен Notch утворює комплекс із CBF1 і Mastermind для активації транскрипції цільових генів. Структура цього комплексу нарзі є визначеною і описаною. ^{[41] [42]}

Асоційовані хвороби

Мутації даного гена асоційовані з такими хворобами, як хвороба аортального клапану 1, синдром Адамса-Олівера 5, Т-клітинна гостра лімфобластична лейкемія, хронічна лімфотична лейкемія, а також плоскоклітинна карцинома голови та шиї (squamous cell carcinoma). Активація NOTCH корелює з пухлиногенезом у молочних залозах мишей, а підвищена експресія Notch рецепторів спостерігається при широкому спектрі карцином, включаючи цервікальну, колональну, легеневу, ниркову, панкреатичну, а також при лейкемії та раку грудей. ^[6]

Послідовність амінокислот

Література

Список джерел