Muskarinski acetilholinski receptor M4

Identifikatori

CHRM4; HM4; M4R

Vanjski ID

OMIM: 118495 MGI: 88399 HomoloGene: 20192 IUPHAR: M₄ GeneCards: CHRM4 Gene

Ontologija gena
Molekularna funkcija	• receptorska aktivnost • aktivnost G-protein spregnutog receptora • aktivnost muskarinskog acetilholinskog receptora • aktivnost faktor razmene guanil-nukleotida
Celularna komponenta	• membranska frakcija • ćelijska membrana • integralno sa ćelijskom membranom • postsinaptička gustina • ćelijska spoj • asimetrična sinapsa • sarkolema • neuronsko ćelijsko telo • aksonski terminus • intracelularni deo • postsinaptička membrana
Biološki proces	• prenos signala • signalni put receptora sa ćelijske površine • inhibicija aktivnosti adenilat ciklaze muskarinskim acetilholinskim receptorima • signalni put muskarinskog acetilholinskog receptora • ćelijska proliferacija • respons na organske supstance

Ortolozi

Vrsta

Čovek

Miš

Entrez

1132

12672

Ensembl

ENSG00000180720

ENSMUSG00000040495

UniProt

P08173

Q0VBU3

RefSeq (mRNA)

NM_000741

NM_007699.2

RefSeq (protein)

NP_000732

NP_031725.1

Lokacija (UCSC)

Chr 11:
46.41 - 46.41 Mb

Chr 2:
91.76 - 91.77 Mb

PubMed pretraga

[1]

[2]

Muskarinski acetilholinski receptor M₄ (muskarinski holinergijski receptor 4, CHRM4), je protein koji je kod ljudi kodiran CHRM4 genom.^[1]^[2]

Funkcije

Muskarinski acetilholinski receptori pripadaju velikoj familiji G protein spregnutih receptora. Funkcionalna raznovrsnost ovih receptora je definisana vezivanjem acetilholina, i obuhvata ćelijske odgovore poput inhibicije adenilat ciklaze, fosfoinozitidne degeneracije i modulacije kalijumovih kanala. Muskarinski receptori posreduju mnoge efekte acetilholina u centralnom i perifernom nervnom sistemu. Klinički značaj ovoj receptora nije poznat; međutim, studije na miševima su ustanovile vezu između njegovog dejstva i inhibicije adenilil ciklaze.^[1]

M₄ muskarinski receptori deluju kao inhibitorni autoreceptori za acetilholin. Aktivacija M₄ receptora inhibira oslobađanje acetilholina u striatumu. M₂ podtip acetilholinksog receptora deluje na sličan način, kao inhibitorni autoreceptor acetilholinskog otpuštanja, mada taj receptor deluje prvenstveno u hipokampusu i cerebralnom korteksu.

Muskarinski acetilholinski receptori imaju regulatorno dejstvo na dopaminergijsku neurotransmisiju. Aktivacija M₄ receptora u striatumu inhibira D₁-indukovanu lokomotornu stimulaciju kod miševa. Miševi koji su deficitarni u M₄ receptorima ispoljavaju povećanu lokomotornu stimulaciju u odgovoru na D₁ agoniste, amfetamin i kokain.^[3]^[4]^[5] Neurotransmisija u striatumu utiče na ekstrapiramidalnu motornu kontrolu, tako da alteracije M₄ aktivnosti mogu da doprinosu oboljenjima poput Parkinsonove bolesti.^[6]^[7]^[8]

Ligandi

===Ortosterni agonisti===

Alosterni agonisti

LY-2033298^[9]
VU-0152100
VU-0152099^[10]

Antagonisti

AFDX-384 (mešoviti M2/M4 antagonist, N-[2-[2-[(dipropilamino)metil]-1-piperidinil]etil]-5,6-dihidro-6-okso-11H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-karboksamid
Dicikloverin^[11]
Himbacin
Mamba toksin 3^[12]
PD-102,807 etil estar (3,6a,11,14-tetrahidro-9-metoksi-2-metil-(12H)-izohino[1,2-b]pirolo[3,2-f][1,3]benzoksazin-1-karboksilne kiseline
PD-0298029
Tropikamid - umereno selektivan u odnosu na druge muskarinske podtipove (oko 2-5 puta)^[13]

Reference

^ ^а ^б „Entrez Gene: CHRM4 cholinergic receptor, muscarinic 4”.
^ Grewal RP, Martinez M, Hoehe M, Bonner TI, Gershon ES, Detera-Wadleigh S (1992). „Genetic linkage mapping of the m4 human muscarinic receptor (CHRM4)”. Genomics. 13 (1): 239—40. PMID 1577490. doi:10.1016/0888-7543(92)90236-L.
^ Gomeza J, Zhang L, Kostenis E, Felder C, Bymaster F, Brodkin J, Shannon H, Xia B, Deng C, Wess J (1999). „Enhancement of D1 dopamine receptor-mediated locomotor stimulation in M(4) muscarinic acetylcholine receptor knockout mice”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 96 (18): 10483—8. PMC 17915 . PMID 10468635.
^ Jeon J; Dencker D; Wörtwein G; et al. (2010). „A subpopulation of neuronal M4 muscarinic acetylcholine receptors plays a critical role in modulating dopamine-dependent behaviors”. J. Neurosci. 30 (6): 2396—405. PMC 2824442 . PMID 20147565. doi:10.1523/JNEUROSCI.3843-09.2010. CS1 одржавање: Експлицитна употреба et al. (веза)
^ Schmidt L. S.; Thomsen M.; Weikop P.; Dencker D.; Wess J. R.; Woldbye D. P. D.; Wortwein G.; Fink-Jensen A. (2011). „Increased cocaine self-administration in M4 muscarinic acetylcholine receptor knockout mice”. Psychopharmacology. 216 (3): 367—378. PMID 21373792. doi:10.1007/s00213-011-2225-4.
^ Langmead CJ, Watson J, Reavill C (2008). „Muscarinic acetylcholine receptors as CNS drug targets”. Pharmacology & Therapeutics. 117 (2): 232—43. PMID 18082893. doi:10.1016/j.pharmthera.2007.09.009.
^ Stein IS, Hell JW (2010). „CaMKII hunkers down on the muscarinic M4 receptor to help curb cocaine-induced hyperlocomotion”. The EMBO Journal. 29 (12): 1943—5. PMC 2892364 . PMID 20551968. doi:10.1038/emboj.2010.105.
^ Guo ML, Mao LM, Wang JQ (2010). „Modulation of M4 muscarinic acetylcholine receptors by interacting proteins”. Neuroscience Bulletin. 26 (6): 469—73. PMC 3139403 . PMID 21113197.
^ Chan WY; McKinzie DL; Bose S; et al. (2008). „Allosteric modulation of the muscarinic M4 receptor as an approach to treating schizophrenia”. PNAS. 105 (31): 10978—83. PMC 2495016 . PMID 18678919. doi:10.1073/pnas.0800567105. CS1 одржавање: Експлицитна употреба et al. (веза)
^ Brady AE; Jones CK; Bridges TM; et al. (2008). „Centrally active allosteric potentiators of the M4 muscarinic acetylcholine receptor reverse amphetamine-induced hyperlocomotor activity in rats”. J. Pharmacol. Exp. Ther. 327 (3): 941—53. PMC 2745822 . PMID 18772318. doi:10.1124/jpet.108.140350. CS1 одржавање: Експлицитна употреба et al. (веза)
^ Teaktong T, Piggott MA, Mckeith IG, Perry RH, Ballard CG, Perry EK (2005). „Muscarinic M2 and M4 receptors in anterior cingulate cortex: relation to neuropsychiatric symptoms in dementia with Lewy bodies”. Behavioural Brain Research. 161 (2): 299—305. PMID 15922057. doi:10.1016/j.bbr.2005.02.019.
^ Muscarinic toxin 3, Dendroaspis angusticeps (Eastern green mamba)
^ Lazareno S, Buckley NJ, Roberts FF (1990). „Characterization of muscarinic M4 binding sites in rabbit lung, chicken heart, and NG108-15 cells”. Molecular Pharmacology. 38 (6): 805—15. PMID 2250662.

Literatura

Goyal RK; Underhill, Lisa H.; Goyal, Raj K. (1989). „Muscarinic receptor subtypes. Physiology and clinical implications.”. N. Engl. J. Med. 321 (15): 1022—9. PMID 2674717. doi:10.1056/NEJM198910123211506.
Brann MR; Ellis J; Jørgensen H; et al. (1994). „Muscarinic acetylcholine receptor subtypes: localization and structure/function.”. Prog. Brain Res. 98: 121—7. PMID 8248499. doi:10.1016/S0079-6123(08)62388-2. CS1 одржавање: Експлицитна употреба et al. (веза)
Grewal RP; Martinez M; Hoehe M; et al. (1992). „Genetic linkage mapping of the m4 human muscarinic receptor (CHRM4).”. Genomics. 13 (1): 239—40. PMID 1577490. doi:10.1016/0888-7543(92)90236-L. CS1 одржавање: Експлицитна употреба et al. (веза)
Detera-Wadleigh SD, Wiesch D, Bonner TI (1989). „An SstI polymorphism for the human muscarinic acetylcholine receptor gene, m4 (CHRM 4).”. Nucleic Acids Res. 17 (15): 6431. PMC 318330 . PMID 2570410. doi:10.1093/nar/17.15.6431.
Ashkenazi A, Ramachandran J, Capon DJ (1989). „Acetylcholine analogue stimulates DNA synthesis in brain-derived cells via specific muscarinic receptor subtypes.”. Nature. 340 (6229): 146—50. PMID 2739737. doi:10.1038/340146a0.
Bonner TI, Buckley NJ, Young AC, Brann MR (1987). „Identification of a family of muscarinic acetylcholine receptor genes.”. Science. 237 (4814): 527—32. PMID 3037705. doi:10.1126/science.3037705.
Bonner TI, Young AC, Brann MR, Buckley NJ (1990). „Cloning and expression of the human and rat m5 muscarinic acetylcholine receptor genes.”. Neuron. 1 (5): 403—10. PMID 3272174. doi:10.1016/0896-6273(88)90190-0.
Peralta EG; Ashkenazi A; Winslow JW; et al. (1988). „Distinct primary structures, ligand-binding properties and tissue-specific expression of four human muscarinic acetylcholine receptors.”. EMBO J. 6 (13): 3923—9. PMC 553870 . PMID 3443095. CS1 одржавање: Експлицитна употреба et al. (веза)
van Koppen CJ, Lenz W, Nathanson NM (1993). „Isolation, sequence and functional expression of the mouse m4 muscarinic acetylcholine receptor gene.”. Biochim. Biophys. Acta. 1173 (3): 342—4. PMID 7916637.
Haga K; Kameyama K; Haga T; et al. (1996). „Phosphorylation of human m1 muscarinic acetylcholine receptors by G protein-coupled receptor kinase 2 and protein kinase C.”. J. Biol. Chem. 271 (5): 2776—82. PMID 8576254. doi:10.1074/jbc.271.5.2776. CS1 одржавање: Експлицитна употреба et al. (веза)
von der Kammer H; Mayhaus M; Albrecht C; et al. (1998). „Muscarinic acetylcholine receptors activate expression of the EGR gene family of transcription factors.”. J. Biol. Chem. 273 (23): 14538—44. PMID 9603968. doi:10.1074/jbc.273.23.14538. CS1 одржавање: Експлицитна употреба et al. (веза)
Oldenhof J; Vickery R; Anafi M; et al. (1998). „SH3 binding domains in the dopamine D4 receptor.”. Biochemistry. 37 (45): 15726—36. PMID 9843378. doi:10.1021/bi981634. CS1 одржавање: Експлицитна употреба et al. (веза)
Sato KZ; Fujii T; Watanabe Y; et al. (1999). „Diversity of mRNA expression for muscarinic acetylcholine receptor subtypes and neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunits in human mononuclear leukocytes and leukemic cell lines.”. Neurosci. Lett. 266 (1): 17—20. PMID 10336173. doi:10.1016/S0304-3940(99)00259-1. CS1 одржавање: Експлицитна употреба et al. (веза)
Dias Neto E; Correa RG; Verjovski-Almeida S; et al. (2000). „Shotgun sequencing of the human transcriptome with ORF expressed sequence tags.”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (7): 3491—6. PMC 16267 . PMID 10737800. doi:10.1073/pnas.97.7.3491. CS1 одржавање: Експлицитна употреба et al. (веза)
Wang H; Han H; Zhang L; et al. (2001). „Expression of multiple subtypes of muscarinic receptors and cellular distribution in the human heart.”. Mol. Pharmacol. 59 (5): 1029—36. PMID 11306684. CS1 одржавање: Експлицитна употреба et al. (веза)
Buchli R; Ndoye A; Arredondo J; et al. (2002). „Identification and characterization of muscarinic acetylcholine receptor subtypes expressed in human skin melanocytes.”. Mol. Cell. Biochem. 228 (1–2): 57—72. PMID 11855742. doi:10.1023/A:1013368509855. CS1 одржавање: Експлицитна употреба et al. (веза)
McClatchy DB; Knudsen CR; Clark BF; et al. (2002). „Novel interaction between the M4 muscarinic acetylcholine receptor and elongation factor 1A2”. J. Biol. Chem. 277 (32): 29268—74. PMID 12048193. doi:10.1074/jbc.M203081200. CS1 одржавање: Експлицитна употреба et al. (веза)
Dean B; McLeod M; Keriakous D; et al. (2003). „Decreased muscarinic1 receptors in the dorsolateral prefrontal cortex of subjects with schizophrenia”. Mol. Psychiatry. 7 (10): 1083—91. PMID 12476323. doi:10.1038/sj.mp.4001199. CS1 одржавање: Експлицитна употреба et al. (веза)

Transmembranski receptor: receptori spregnuti s G proteinom

Klasa A: Rodopsinu slični

Neurotransmiter

Adrenergički	α1 (A, B, D) • α2 (A, B, C) • β1 • β2 • β3
Purinski	Adenozinski (A1, A2A, A2B, A3) • P2Y (1, 2, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14)
Serotoninski	(svi osim 5-HT3) 5-HT1 (A, B, D, E, F) • 5-HT2 (A, B, C) • 5-HT (4, 5A, 6, 7)
Drugi	Acetilholin (M1, M2, M3, M4, M5) • Dopamin (D1, D2, D3, D4, D5) • Histamin (H1, H2, H3, H4) • Melatonin (1A, 1B, 1C) • TAAR (1, 2, 3, 5, 6, 8, 9)

Metaboliti i
signalni molekuli

Eikozanoidni	CysLT (1, 2) • LTB4 (1, 2) • FPRL1 • OXE • Prostaglandin (DP (1, 2), EP (1, 2, 3, 4), FP) • Prostaciklin • Tromboksan
Drugi	Žučna kiselina • Kanabinoidni (CB1, CB2, GPR (18, 55, 119)) • EBI2 • Estrogen • Slobodna masna kiselina (1, 2, 3, 4) • Laktat • Lizofosfatidna kiselina (1, 2, 3, 4, 5, 6) • Lizofosfolipid (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8) • Niacin (1, 2) • Oksoglutarat • PAF • Sfingozin-1-fosfat (1, 2, 3, 4, 5) • Sukcinat

Peptid

Neuropeptidni

B/W (1, 2) • FF (1, 2) • S • Y (1, 2, 4, 5) • Neuromedin (B, U (1, 2)) • Neurotenzin (1, 2)

Drugi

Anafilatoksin (C3a, C5a) • Angiotenzin (1, 2) • Apelin • Bombezin (BRS3, GRPR, NMBR) • Bradikinin (B1, B2) • Hemokin • Holecistokinin (A, B) • Endotelin (A, B) • Formil peptid (1, 2, 3) • FSH • Galanin (1, 2, 3) • GHB receptor • Gonadotropin-oslobađajući hormon (1, 2) • Grelin • Kispeptin • Luteinizirajući hormon/horiogonadotropin • MAS (1, 1L, D, E, F, G, X1, X2, X3, X4) • Melanokortin (1, 2, 3, 4, 5) • MCHR (1, 2) • Motilin • Opioidni (δ, κ, μ, Nociceptin & ζ, ali ne σ) • Oreksin (1, 2) • Oksitocin • Prokineticin (1, 2) • Prolaktin-oslobađajući peptid • Relaksin (1, 2, 3, 4) • Somatostatin (1, 2, 3, 4, 5) • Tahikinin (1, 2, 3) • Tirotropin • Tirotropin-oslobađajući hormon • Urotenzin-II • Vazopresin (1A, 1B, 2)

Razno

Orfan	GPR (1, 3, 4, 6, 12, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 31, 32, 33, 34, 35, 37, 39, 42, 44, 45, 50, 52, 55, 61, 62, 63, 65, 68, 75, 77, 78, 81, 82, 83, 84, 85, 87, 88, 92, 101, 103, 109A, 109B, 119, 120, 132, 135, 137B, 139, 141, 142, 146, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 160, 161, 162, 171, 173, 174, 176, 177, 182, 183)
Drugi	Adrenomedulin • Mirisni • Opsin (3, 4, 5, 1LW, 1MW, 1SW, RGR, RRH) • Proteazom-aktivirani (1, 2, 3, 4) • SREB (1, 2, 3)

Klasa B: Sekretinu slični

Orfan	GPR (56, 64, 97, 98, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 123, 124, 125, 126, 128, 133, 143, 144, 155, 157)
Drugi	Moždano specifični angiogenezni inhibitor (1, 2, 3) • Kadherin (1, 2, 3) • Kalcitonin • CALCRL • CD97 • Kortikotropin-oslobađajući hormon (1, 2) • EMR (1, 2, 3) • Glukagon (GR, GIPR, GLP1R, GLP2R) • Hormon rasta • PACAPR1 • GPR • Latrofilin (1, 2, 3, ELTD1) • Metuzalemski protein • Paratiroidni hormon (1, 2) • Sekretin • Vazoaktivni intestinalni peptid (1, 2)

Klasa C: Metabotropni
glutamat / feromon

Ukus	TAS1R (1, 2, 3) • TAS2R (1, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 16, 19, 20, 30, 31, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 50)
Drugi	Kalcijum-detektujući receptor • GABA B (1, 2) • Glutamatni receptor (Metabotropni glutamat (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)) • GPRC6A • GPR (156, 158, 179) • RAIG (1, 2, 3, 4) • VNR (1, 2, 3, 5)